DOENÇA AUTO-IMUNE (OMIM 109100)

TEXTO

Em muitas das desordens nas quais a auto-imunidade tem sido culpada, ou ao menos acusada, como um fator etiológico liderante, a agregação familial é observada. Por exemplo, veja auto-anticorpos para a tiróide (270150), alopecia (ausência ou perda de cabelo) circusncrita (104000), anemia perniciosa (170900), hipoadrenocorticismo (hipoadrenalismo, redução da função adrenocortical?) com hipoparatiroidismo e monilíase (candidíase, suscetibilidade a fungos) (240300), síndrome de Schmidt (a associação de hipotireoidismo primário, insuficiência córtico-supra-renal primária e diabetes melitu insulino-dependente)(269200), lúpus eritematoso sistêmico (152700), síndrome de Sjogren (ceratoconjuntivite seca, ressecamento das mucosas, manchas purpúricas na face e aumento bilateral das parótidas (glândulas salivares) 270150), e anemia hemolítica auto-imune (205700). A significância genética disso não está clara. É possível que se anticorpos anti-tiróides maternos forem responsáveis pelo cretinismo atireóideo (atireoidismo é a supressão das secreções da tireóide ou ausência congênita da tireóide), então múltiplos irmãos deveriam ser afetados por essa anomalia congênita sem nenhuma base genética. Relatos sobre a agregação de possíveis desordens auto-imunes incluem como se segue: Greenberg (1964) descreveu duas irmãs com miastenia (fraqueza muscular) grave e tireotoxicose (estado da produção de grandes quantidades de hormôneo da tireóide endógeno ou exógeno) e uma terceira irmã com tireoidite de Hashimoto (bócio de Hahimoto?). Pirofsky (1968) descobriram que 20% dos 44 pacientes com anemia hemolítica idiopática auto-imune tinham parentes próximos com doenças auto-imunes clinicamente detectáveis. Karpatkin e outros (1981) descreveram uma família na qual a mãe e três dos quatro filhos (um menino e duas meninas) tinham púrpura trombocitopênica auto-imune ligada a anticorpos para plaquetas. As quatro pessoas afetadas compartilhavam o haplótipo de HLA: A1, C-B8, DR3 e Dw3. Lippman e outros (1982) descobriram uma alta freqüência de manifestações auto-imunes, tanto clínicas e laboratoriais, em parentes de um probando (o paciente membro da família que a coloca em estudo) com anemia hemolítica auto-imune, um com púrpura trombocitopênica imune e oito com Lúpus eritematoso Sistêmico (SLE;152700). As análises de segregação foram principalmente compatíveis com um padrão dominante autossômico (que não é de um cromossomo sexual). Os restantes contra a ligação ao HLA eram de 100 para 1. (?)

Bias e outros (1983) sugeriram que a auto-imunidade é um traço autossômico dominante. Eles estudaram dois grandes parentescos nos quais as anormalidades sorológicas bem como doenças auto-imunes deliberadas foram usadas na definição do fenótipo auto-imune. Estudos de ligação numa segunda série de 23 famílias excluíram a ligação com HLA, Gm e Km. O único resultado positivo foi com MNS. [Obs.: MNS é síndrome de Melnick-Needles , ou osteodisplasia de Melnick-Needles, uma displastia esquelética generalizada com fronte proeminente e mandímbula pequena; uma síndrome causada por mutações no gene codificador da filamina (FLNA;300017; Xq28). Os raios X mostram curvatura dos ossos longos, costelas tortuosas e clavículas, escápula (osso que se articula com a clavícula, em forma triangular, e que fica sobre as costelas) e pélvis. OMIM 309350.] Cales e outros (1983) estudaram a família de dois irmãos com cirrose biliar primária. A hepatite granulomatosa associada com tireoidite auto-imune foi encontrada em uma irmã. As anormalidades imunológicas foram encontradas em seis membros da família: auto-anticorpos anti-mitocondriais e anti-tireóide e fator reumatóide. Em um estudo de seis famílias de probandos com síndrome de Sjogren (270150), Reveille e outros (1984) encontraram várias outras doenças auto-imunes e auto-anticorpos. [Sindrome de Sjogren é uma doença auto-imune que afeta principalmente as glândulas exócrinas. Clinicamente é caracterizada por queratoconjuntivite seca e xerostomia (ressecamento da boca).] Maclarem e Riley (1986) descoriram que a doença auto-imune de Addison estava fortemente associada com o HLA-DR3 e DR4; os riscos relativos foram de 6,0, 4,6 e 26,5 para o DR3, DR4 e DR3/DR4, respsectivamente. Isso é similar aos achados para diabetes dependente de insulina. Pacientes com a síndrome poliglandular auto-imune de tipo I não mostraram a associação. Bias e outros (1986) sugeriram que embora as doenças auto-imunes mostrem uma distribuição nas famílias consistente com etiologia multi-fatorial, o traço da auto-imunidade é definido pela presença da doença auto-imune e/ou altos títulos de auto-anticorpos como uma ocorrência familial consistente com a herança autossômica dominante. Eles analisaram 18 parentes auto-imunes, concluindo que a freqüência populacional do gene auto-imune postulada é de 0,10 com penetração estimada em 92% em mulheres e 49% em homens. Eles propuseram a existência de um gene primário da doença auto-imune que é epistática aos (fora do lócus dos; epístase é a interação genética na qual um gene mascara a expressão de outros ou mais em lócus diferentes; o gene cujo fenótipo é expressado é chamado epistático e o gene cujo fenótipo é suprimido, hipostático; interação fenotípica de genes não alélicos) outros genes secundários que influenciam o fenótipo auto-imune, incluindo aqueles do complexo maior de histocompatibilidade (MHC). Os genes secundários, de acordo com sua hipótese, confere especificidade ao fenótipo.

Adams e Knight (1980) sugeriram que a auto-imunidade resulta de mutações somáticas permitindo a emergência de “clones proibidos” dos imunócitos. Reveille e outros (1989) descreveram um pai e um filho com poliarterire nodosa (PAN) seguida de infecção com hepatite B. Estudos adicionais da família mostraram que a esposa do pai teve Lúpus Eritematoso Sistêmico de longa permanência, um tio maternal de 38 anos tinha artrite reumatóide nodular soropositiva desde os 10 anos, uma tia materna de 30 anos tinha artrite reumatóide soropositiva desde os 13 anos e uma tia maternal de 68 anos teve poliartrite tipo reumatóide negativa para fator reumatóide associada com xeroftalmia (ressecamento excessivo da conjuntiva e córnea). A avó paterna de 75 anos teve púrpura trombocitopênica idiopática e uma tia-avó paterna de 69 anos teve uma história de 10 anos de artrite reumatóide nodular soropositiva. A transmissão da hepatite nesta família foi considerada devida ao compartilhamento de uma navalha. Nenhuma correlação com o haplótipo específico do HLA pode ser demonstrado.

Epplen (1992) discutiu a auto-imunidade numa perspectiva evolutiva. O sistema imune adornou o organismo com o mais extremo mecanismo de defesa efetivo contra o estranho ou não-próprio bem como contra mudanças no próprio sem provocar o próprio dano. A otimização da eficácia na defesa contra a imensa variedade de antígenos estranhos gera um alto risco para inadvertidos desafios ao próprio – o que no mundo militar seria referido como conseqüência do fogo cruzado.

Mason e outros (1994) descreveram a poliarterite nodosa em um menino asiático que apresentou aos 13 anos de idade livedo reticular (coloração cutânea púrpura persistente, em padrão reticular, causada por dilatação dos capilares e vênulas decorrente da elastase ou de alterações nos vasos sanguíneos adjacentes, incluindo hialinização), fenômeno de Raynaud, artralgia e hipertensão. Aos 17 anos, ele era mostrado pela arteriografia por ter múltiplos pequenos aneurismas das veias renal, hepática e da axis celíaca (segunda vértebra cervical {pescoço} da cavidade abdominal, deve ser a veia que sai do cérebro em direção ao abdômen), consistente com o diagnóstico de poliarterite nodosa. Ele foi tratado com sucesso com prednisolona e agentes imunossupressores porém seguiu em recaída, num curso intermitente, sendo o relapso associado a repetição de um teste de anticorpos citoplasmáticos perinucleares anti-nucleofílicos. Sua irmã foi admitida no hospital aos 17 com febre e dor epigástrica (obs.: epigástrio é andar superior do abdômen, local de cuja dor é um sintoma freqüente na úlcera duodenal) e mostrou nódulos palpáveis sobre ambas as artérias temporais, marcado livedo reticular e hipertensão. Os parentes eram primos de primeiro grau. Um(a) irmã (irmão) faleceu aos nove anos com 24 horas após súbito colapso. A autópsia demosntrou um vaso superficial rompido na parte posterior do lobo frontal esquerdo. O pai, tendo sido recentemente diagnosticado como hipertenso, entrou em colapso e faleceu subitamente aos 44 anos de idade enquanto viajava no estrangeiro. A despeito de sua consangüinidade, os parentes não compartilhavam haplótipos do HLA. Os dois irmãos com provada PAN compartilhavam um haplótipo de HLA proveniente de sua mãe.

Becker e outros (1998) compararam os resultados de ligação de 23 sondagens de genoma completo em doenças mediadas pela imunidade ou auto-imunidade publicados. As doenças humanas incluíam esclerose múltipla, doença de Crohn, psoríase familal, asma, e diabetes de tipo I (IDDM). Estudos experimentais das doenças em animais incluíram a encefalomielite auto-imune experimental do camundongo, artrite inflamatória do rato, IDDM do rato e do camundongo, sensibilidade a histamina, imunidade a antígenos exógenos, e lúpus do camundongo. A maioria (aproximadamente 65%) das ligações positivas do ser humano mapearam não aleatoriamente dentro de 18 conjuntos distintos. A sobreposição de lócus de suscetibilidade ocorreu entre duas doenças humanas diferentes e por comparação de regiões conservadas com modelos de doença auto-imune/imune experimentais. Este conjunto não-aleatório sustentou a hipótese de que, em alguns casos, doenças auto-imunes clinicamente distintas podem ser controladas por um grupo comum de genes de suscetibilidade. Os conjuntos ocorreram em 8 dos 22 autossômicos e no cromossomo X.

Pando e outros (1999) estudaram os tipos de complexo maior de histocompatibilidade de classe II em crianças e adultos com hepatite auto-imune de tipo I na Argentina. Eles descobriram que diferentes alótipos (qualquer diferença antigênica determinada geneticamente em uma classe de imunoglobulinas que ocorre em membros de uma mesma espécie) HLA-DRB1 (142857) conferem suscetibilidade à hepatite auto-imune em crianças e adultos, relevando a possibilidade de que as formas pediátrica e adulta da desordem possam ser disparadas por fatores diferentes.

Para informação sobre suscetibilidade à doença auto-imune localizada no cromossomo 1p31, veja AIS1 (607836).

FONTE: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=109100