+605102 MANNAN-BINDING LECTIN SERINE PROTEASE 2; MASP2
Alternative titles; symbols
MAP19, INCLUDEDMASP2 DEFICIENCY, INCLUDED
Gene map locus 1p36.3-p36.2
TEXTO

DESCRIÇÃO

O sistema complemento é essencial para a operação da defesa imune inata e adaptativa. Em adição à via clássica iniciada pelos complexos antígeno-anticorpo e a via alternativa iniciada por estruturas na superfície microbial, existe uma via independente do anticorpo que é iniciada por ligação da lectina ligante de manose (MBL;154545), a qual está estruturalmente relacionada ao C1q (veja 120550), para carbohidratos. A MBL, os níveis das quais são geneticamente determinados, ativa a via complemento através das proteases de serina (ácido 2-amino-3- hidroxipropanóico, o isômero L é um dos aminoácidos presentes nas proteínas) de lectina de ligação a manose, ou MASPs (veja 600251).

CLONAGEM

Usando cromatografia de afinidade para purificar proteínas do plasma ligantes de carbo-hidratos seguida por análises de micro-sequência e RT-PCR em uma biblioteca de cDNA do fígado, Thiel e outros (1997) identificaram um cDNA codificador de MASP2. A MASP2 foi expressada como uma proteína de 52 quilo-Dáltons sob condições de redução. Análises de sequência predisseram que a proteína MASP2 de 686 aminoácidos compartilha de 46 a 52% de similaridade de aminoácidos (levados em conta os resíduos de uma natureza similar bem como os resíduos idênticos) com o C1r (subcomponente r do complemento 1, 12p13 - 216950), C1s (subcomponente do complemento 1, 12p13; 120580) e MASP1; essas proteínas também compartilham a mesma organização de domínios. A MASP2 contém um peptídio sinal de 15 aminoácidos, os três aminoácidos essenciais para o centro ativo de uma protease de serina, a resíduos de ligação a cálcio no domínio similar ao fator de crescimento da epiderme (EGF). Entretanto, diferente da MASP1, a MASP2 não tem sítios para glicosilação ligada ao N. De modo geral, a MASP1 é o principal homólogo para Clr e a MASP2 é o principal homólogo para o sub-componente C1s, sustentanto a noção de que a via da MBL pode antedatar o desenvolvimento do sistema imune específico dos vertebrados. Análises funcionais mostraram que a MASP2 ativa o C4 (veja 120810), um pré-requisito para a geração do complexo de conversão de C3 (120700).

Por sondagem de uma biblioteca de cDNA do fígado, Stover e outros (1999) identificaram um cDNA codificador de uma variante menor de MASP2, à qual eles chamaram MAP19 (proteína do plasma associada a MBL de 19 kD). A proteína MAP19 deduzida em 185 amioácidos retém o peptídio sinal, o domínio terminal N CUB (veja CUBN, 602997), e o domínio similar a EGF da lente completa de MASP2, mas ela tem apenas uma única sequência terminal C (EQSL) e carece do domínio catalítico da protease de serina. Análises de Northern blot revelaram uma expressão mais alta do transcrito MAP19 de 1,0 quilo-dáltons do que do transcrito de 2,6 quilo-dáltons codificador do domínio de protease de serina de MASP2. Análises de immuno-ensaio indicaram que a MASP2 não clivada é expressada como uma proteína de 76 quilo-dáltons, enquanto a cadeia A tem uma massa molecular de 52 quilo-dáltons e a cadeia B tem uma massa molecular de 31 quilo-dáltons. Stover e outros (1999) propuseram que a MAP19 tem um papel na modulação da ativação do complemento pela via da MBL.

Por purificação bioquímica de preparados de uma proteína de 22 quilo-dáltons associada com MASP1 e análises de sequência de peptídios, Takahashi e outros (1999) clonaram a variante curta de MASP2, à qual eles chamaram sMAP (pequena proteína associada a MBL). Análises de Northern blot e RT-PCR mostraram que a MASP2 é expressada no fígado e que a variante curta é o principal transcrito.

ESTRUTURA DO GENE

Por analyses de Southern blot, Stover e outros (1999) mostraram que o gene de MASP2 expande-se menos por menos de 22 quilo-bases e contém 4 éxons. Somente os dois primeiros éxons de MASP2 são usados para a variante MAP19, enquanto a lente total de MASP2 salta o éxon 2. Takahashi e outros (1999) confirmaram que a MAP19 (sMAP) usa somente os éxons 1 e 2.

MAPEAMENTO

Por FISH, Stover e outros (1999) mapearam o gene MASP2 em 1p36.3-p36.2. Eles confirmaram a localização por análises de radiação híbrida.

FEIÇÕES CLÍNICAS

Stengaard-Pedersen e outros (2003) descreveram um paciente com deficiência herdada de MASP2. Nascido em 1967, o homem foi saldável até a idade dos 13 anos, quando o diagnóstico de colite ulcerativa (veja 266600) foi feito. Isso foi tratado com sucesso com prednisolona tópica. Aos 29 anos, desenvolveu eritema multiforme bolhosos. Suspeitou-se de Lúpus sistêmico eritematoso pois os sintomas nas juntas e mialgia em combinação com testes fracamente positivos para anticorpos anti-nucleares. O paciente teve uma resposta favorável ao tratamento com prednisolona e outras drogas imunossupressoras foram subsequentemente adicionadas ao regime. A pneumonia pneumocócica severa foi documentada em ao menos 3 ocasiões, com um episódio de sepsis requerendo cuidado intensivo prolongado. Aos 30 anos, progressiva fibrose pulmonar sem vasculite, alveolite ou granulomas foi encontrada. Stenffard-Pedersen e outros (2003) descobriram que a atividade funcional do complexo MASP-lectina de ligação a manose do paciente continha MASP1 e MASP3, mas não MAP19 ou MASP2.

GENÉTICA MOLECULAR

Em um paciente com deficiência em MASP2, Stengaard-Pedersen e outros (2003) identificaram a homozigosidade para uma mutação no éxon 3 do gene MASP2, resultando em uma substituição da asparagina 105 para glicina no domínio CUB1.

FONTE: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=605102