*142460 SYNDECAN 2; SDC2
Alternative titles; symbols
SYND2HEPARAN SULFATE PROTEOGLYCAN; HSPGHSPG1FIBROGLYCAN
Gene map locus 8q22-q24
TEXT
CLONING
Tradução amadorística da página: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?cmd=entry&id=142460
Através de eletroforese de gel de policrilamida (?) de proteoglicanos de sulfato de heparan associados na superfície da célula após o tratamento com heparitinase, Lories e outros (1987) demonstraram a presença de cernes protéicos com um peso molecular aparente de 125.000, 90.00, 64.000, 48.000 e 35.000. Os cernes das proteínas de 90 kD e 48kD formam o epítopo para o anticorpo 6G12, o qual Marynen e outros (1989) usaram no isolamento de cDNA de bibliotecas de expressão de fibroblastos dos pulmões. Análise de southern blot indicaram a presença do 1 ou de um limitado número de genes correspondendo aos cDNAs de 48 e 90 kD.
O proteoglicano de sulfato de heparan transmembranal para cujos cDNAs foram clonados a partir de fibroblastos dos pulmões por Matynen e outros (1989) também é chamado fibroglicano ou sindecano-2 (David e outros, 1992). Ele está localizado na mesma região do gene MYC. Como pontuado fora por Spring e outros (1994), quatro membros da famílias sindecano apresentam um relacionamento físico extraordinário com quatro membros da família gênica MYC.
GENE FUNCTION
Bobardt e outros (2003) demonstraram que sindecanos, incluindo SDC2, podem funcionar com em trans-receptores do HIV por via da gp120 do HIV-1 com cadeias de sindecano de sulfato de heparina. Análises de citometria de fluxo demonstraram a expressão de SDC nas células endoteliais. HIV ligado a SDC nas linhas de células endoteliais manteve sua infectividade por ao menos uma semana, comparado com menos de um dia para vírus não ligados. Bobardt e outros (2003) sugeriram que as células endoteliais ricas em SDC lineando a vasculatura podem proporcionar um microenvolvimento que estimula a replicação do HIV em células T.
Usando experimentos com duas leveduras híbridas, ensaios de co-imuno-precipitação, e ensaios de demolição in vitro, Ethell e outros (2000) demonstraram que sinbindina do camundongo (TRAPPC4) interagiu diretamente com o sindecano-2 do do rato. Análises de leveduras híbridas também mostraram que a sinbindina interagiu com o sindecano-4 do rato (SDC4). Análises de mutações demonstraram que a interação requereu um domínio similar a PDZ de sinbindina e o motivo EFYA do domínio do terminal C de SDC2. Neurônios primários do hipocampu do rato (hipocampo: a estrutura complexa e internamente convoluta que forma a margem medial (bainha) do manto cortical do hemisfério cerebral, margeando a fissura coróide do ventrículo lateral;... nos macacos e nos humano o hipocampo é limitado ao lobo temporal pelo desenvolvimento maciço do corpo caloso.) transferiram com as proteínas expressadas de sinbindina e SDC2 em aglomerações ao longo de espinhas dendríticas. SDC2 com falta do motivo EFYA formaram aglomerações em que faltava sinbindina, sugerindo que a aglomeração de sinbindina era dependente de SDC2. Sinbindina co-imuno-precipitou com SDC2 de frações de membrana sinápticas (partes de membranas cujo contato é funcional). Ethell e outros (2000) sugeriram que SDC2 induz a formação de espinhas dendríticas por recrutamento de vesículas intracelulares em junto a sítios pós-sinápticos através da interação com sinbindina.
MAPPING
Por hibridização Southern de um painel de células híbridas de DNA humano e do camundongo por hibridização em sítio, Marynen e outros (1989) mostraram que o cerne protéico do proteoglicano de sulfato de heparan mapeia em 8q22-q24. (Proteoglicano de sulfato de heparan de baseamento de membrana parece ser codificado por um gene humano no cromossomo 1.)
CYTOGENETICS
Ishikawa-Brush e outros (1997) descobriram que a extremidade 3-prime do gene SDC2 foi localizada aproximadamente a 30 quilobases da quebra pontual de translocação num paciente do sexo feminino de 27 anos de idade com uma translocação baseada em 46,Xt(X;8)(p22.13;q22.1) {Translocação do cromossomo X para o cromossomo 8 (materno e paterno?) do braço p, região 22.13, do cromossomo X, para o braço q, região 22.1 do cromossomo 8?} associada com exostoses (protuberância óssea coberta por cartilagem originada em qualquer osso que se desenvolve da cartilagem.) e autismo (Bolton d eoutros 1995). O ponto de quebra do cromossomo X foi localizado no primeiro íntron do gene receptor de peptídio liberador de gastrina (GRPR) e um possível relacionamento causal para o autismo foi postulado. Desde que uma das funções biológicas do produto do gene SDC2 é relacionado com agregação de células na formação do osso, os autores sugeriram a interferência com esta função como um mecanismo de múltiplas exostoses. Existe uma precedência para o efeito postulado; a translocação ocorrendo na extremidade prime 3 do gene PAX6 mais longe aproximadamente 100 quilobases pareceu ser interruptiva para o gene e foi associada com anirídia (ausência da íris; quando congênita, geralmente existe uma raiz rudimentar de íris).
quinta-feira, 28 de agosto de 2008
quarta-feira, 20 de agosto de 2008
177040 PROTEOGLYCAN 1; PRG1
Alternative titles; symbols
PRGPLATELET PROTEOGLYCAN PROTEIN CORE; PPGPROTEOGLYCAN PROTEIN CORE FOR MAST CELL SECRETORY GRANULESERGLYCIN
Gene map locus 10q22.1
Tradução (em caráter amadorístico) da página: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?cmd=entry&id=177040
A linhagem de células HL-60 de leucemia pró-meilocítica (promielócito é um estágio de desenvolvimento de um leucócito granulócito entre o mieloblasto e o mielócito, quando surgem alguns grânulos específicos; nas pessoas com leucemia promielocítica uma grande célula uninuclear é encontradano sague circulante) é uma célula humana transformada que sintetiza sulfato de condroitina (um (muco) polissacarídeo (proteoglicana) composto de resíduos alternados de ácido (beta)β-D-glucorônico e sulfato de N-acetil-galactosamina em ligações β(1-3) e β(1-4) alternadas; presente entre os constituintes da matiz extra-celular de tecido conjuntivo.) para proteoglicanos e estoca os proteoglicanos em seus grânulos secretórios. Sob certas condições em vitro essa célula pode ser induzida a diferenciarem-se em células que parecem-se comneutrófilos, monócitos-macrófagpos, eosinófilos e basófilos. Stevens e outros (1988) usaram um cDNA para proteoglicano derivado de células de rato para isolar um cDNA de uma biblioteca de cDNA de células HL-60. Como acessados por análises de Northern e Southern blot, u único gene codifica o mRNa de 1.3 quilobases para o peptídio do cerne deste proteoglicano. Por prova de DNA de um painel de células híbridas humanas/camundongo e humanas/hamster com cDNA, Stevens e outros (1988) mostraram que o gene que codifica o peptídio do cente do proteoglicano nas células HL-60 reside no cromossomo 10. A seqüência de aminoácidos deduzida inclui uma região de ligação a 18 aminoácidos glicosaminoglicanos que consiste primeiramente da alternância de serina e glicina. Perin e outros (1988) caracterizaram o cerne da proteína do proteoglicano da plaqueta e Alliel e outros (1988) determinaram sua estrutura completa de aminoácidos por uma combinação da proteína e seqüenciamento de cDNA. Mattei e outros (1989) mostraram por hibridização em sítio que o gene é localizado na banda 10q22.1. A seqüência do cerne do peptídio do proteoglicano dos grânulos secretórios era idêntica à de PPG.
Mastócitos derivados da medula óssea (BMMC) sintetizaram proteoglicanos altamente ácidos de 200 a 250 kD contendo glicosaminoglicanos que são quase exclusivamente sulfato de condroitina E. Esses proteoglicanos intracelulares são esocados nos grânulos secretórios. Ayraham e outros (1989) isolaram e seqüenciaram uma lente completa de cDNA de uma biblioteca de cDNA derivada de BMMC. O mesmo peptídeo no cerne é encontrado em todas as células de origem na medula óssea (Austen, 1990); veja Rothenberg e outros (1988) e Ayraham e outros (1988) para informação sobre o proteoglicano do eosinófilo e do basófilo, respectivamente. Diferenças nos grânulos secretórios de vários tipos de células são relacionados às metades de açúcar que são polimerizadas em copolímeros (polímero onde são combinados dois ou mais monômeros ou unidades básicas) de glicina-serina para formar o glicosaminoglicano.
Os proteoglicanos que são estocados em grânulos secretórios de muitas células hematopoiéticas contém um peptídio-cerne, chamado serglicin (ou cerne peptídico rico em serina/glicina de grânulos proteolicanos secretórios), com uma região de ligação a glicosaminoglicanos resistente a proteases (enzimas proteolíticas que hidrolisam as cadeias polipeptídicas) consistindo predominantemente de resíduos alternados de serina e glicina. Proteoglicanos Serglicina têm sido isolados contém heparina ligada em O, sulfato de heparan, sulfato de condroitina A, etc. Humphiries e outros (1992) determinaram a completa seqüência nucleotídica do gene humano de 16.7 quilobases que codifica serglicina. Os éxons e íntrons 1 e 2 compreendem 7,53, e 40% do gene, respectivamente.
Alternative titles; symbols
PRGPLATELET PROTEOGLYCAN PROTEIN CORE; PPGPROTEOGLYCAN PROTEIN CORE FOR MAST CELL SECRETORY GRANULESERGLYCIN
Gene map locus 10q22.1
Tradução (em caráter amadorístico) da página: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?cmd=entry&id=177040
A linhagem de células HL-60 de leucemia pró-meilocítica (promielócito é um estágio de desenvolvimento de um leucócito granulócito entre o mieloblasto e o mielócito, quando surgem alguns grânulos específicos; nas pessoas com leucemia promielocítica uma grande célula uninuclear é encontradano sague circulante) é uma célula humana transformada que sintetiza sulfato de condroitina (um (muco) polissacarídeo (proteoglicana) composto de resíduos alternados de ácido (beta)β-D-glucorônico e sulfato de N-acetil-galactosamina em ligações β(1-3) e β(1-4) alternadas; presente entre os constituintes da matiz extra-celular de tecido conjuntivo.) para proteoglicanos e estoca os proteoglicanos em seus grânulos secretórios. Sob certas condições em vitro essa célula pode ser induzida a diferenciarem-se em células que parecem-se comneutrófilos, monócitos-macrófagpos, eosinófilos e basófilos. Stevens e outros (1988) usaram um cDNA para proteoglicano derivado de células de rato para isolar um cDNA de uma biblioteca de cDNA de células HL-60. Como acessados por análises de Northern e Southern blot, u único gene codifica o mRNa de 1.3 quilobases para o peptídio do cerne deste proteoglicano. Por prova de DNA de um painel de células híbridas humanas/camundongo e humanas/hamster com cDNA, Stevens e outros (1988) mostraram que o gene que codifica o peptídio do cente do proteoglicano nas células HL-60 reside no cromossomo 10. A seqüência de aminoácidos deduzida inclui uma região de ligação a 18 aminoácidos glicosaminoglicanos que consiste primeiramente da alternância de serina e glicina. Perin e outros (1988) caracterizaram o cerne da proteína do proteoglicano da plaqueta e Alliel e outros (1988) determinaram sua estrutura completa de aminoácidos por uma combinação da proteína e seqüenciamento de cDNA. Mattei e outros (1989) mostraram por hibridização em sítio que o gene é localizado na banda 10q22.1. A seqüência do cerne do peptídio do proteoglicano dos grânulos secretórios era idêntica à de PPG.
Mastócitos derivados da medula óssea (BMMC) sintetizaram proteoglicanos altamente ácidos de 200 a 250 kD contendo glicosaminoglicanos que são quase exclusivamente sulfato de condroitina E. Esses proteoglicanos intracelulares são esocados nos grânulos secretórios. Ayraham e outros (1989) isolaram e seqüenciaram uma lente completa de cDNA de uma biblioteca de cDNA derivada de BMMC. O mesmo peptídeo no cerne é encontrado em todas as células de origem na medula óssea (Austen, 1990); veja Rothenberg e outros (1988) e Ayraham e outros (1988) para informação sobre o proteoglicano do eosinófilo e do basófilo, respectivamente. Diferenças nos grânulos secretórios de vários tipos de células são relacionados às metades de açúcar que são polimerizadas em copolímeros (polímero onde são combinados dois ou mais monômeros ou unidades básicas) de glicina-serina para formar o glicosaminoglicano.
Os proteoglicanos que são estocados em grânulos secretórios de muitas células hematopoiéticas contém um peptídio-cerne, chamado serglicin (ou cerne peptídico rico em serina/glicina de grânulos proteolicanos secretórios), com uma região de ligação a glicosaminoglicanos resistente a proteases (enzimas proteolíticas que hidrolisam as cadeias polipeptídicas) consistindo predominantemente de resíduos alternados de serina e glicina. Proteoglicanos Serglicina têm sido isolados contém heparina ligada em O, sulfato de heparan, sulfato de condroitina A, etc. Humphiries e outros (1992) determinaram a completa seqüência nucleotídica do gene humano de 16.7 quilobases que codifica serglicina. Os éxons e íntrons 1 e 2 compreendem 7,53, e 40% do gene, respectivamente.
segunda-feira, 18 de agosto de 2008
Atherosclerosis and Ischaemic Stroke
http://bioisolutions.blogspot.com/2008/06/atherosclerosis-and-ischaemic-stroke.html
Aterosclerose e Pulsação Isquêmica
(Isquemia á a anemia de um órgão em decorrência da escassês de alimentação sangüínea.)
A aterosclerose é uma doença que afeta os vasos arteriais do sangue. É uma resposta inflamatória crônica na parede das artérias, em grande parte devido à acumulação de células brancas do sangue macrófagos e promovida por lipoproteínas (proteínas do plasma que carregam colesterol e triglicerídeos) de baixa densidade (especialmente pequenas partículas) sem adequada remoção de gorduras e colesterol dos macrófagos pelas lipoproteínas funcionais de alta densidade (HDL), (veja apoA-1 Milano). É comumente reerida como um “endureciemento” ou “forração” das artérias. Pode ser causada pela formação de múltiplas placas dentro das artérias.
A placa ateromatosa é dividida em três componentes distintos:
1. O ateroma (“caroço de papa”, da Athera, porridge em Grego), o que é uma acumulação nodular de material mole, em lascas, amarelado no centro das placas grandes, composto de macrófagos mais perto do lúmen (cavidade) das artérias;
2. Áreas de cristais de colesterol subjacentes;
3. Calcificação na base exterior de lesões mais avançadas ou mais antigas.
Os termos seguintes são similares, ainda que distintos, tanto na soletração e no significado, e podem ser facilmente confundidos: arteriosclerose, arteriolosclerose, e aterosclerose. Arteriosclerosis é um termo genérico descrevendo algum endurecimento (e perda da elasticidade) de artérias médias e grandes (do grego Arterio, significando artéria, e sclerosis, significando endurecimento), arteriolosclerose é algum endurecimento (e perda da elasticidade das arteríolas (pequenas artérias), aterosclerose é um endurecimento de alguma artéria especificamente devida a uma placa ateromatosa. Portanto, a aterosclerose é uma forma de arteriosclerose.
Aterosclerose causa dois problemas principais. Primeiro, a placa ateromatosa, embora longamente compensada pelo alargamento da artéria (veja IMT), eventualmente leva à ruptura das placas e a estenose (estreitamento) da artéria e, por isso, a um suprimento insuficiente do sangue no órgão que alimenta. Se o processo compensatório de alargamento da artéria é excessivo, então resulta num aneurisma.
Essas complicações são crônicas, de progressão lenta e cumulativa. Mais comumente, rupturas imprevistas de placas moles (veja placa vulnerável), causas da formação de um trombo que rapidamente diminuirá o fluxo sangüíneo ou o bloqueará, levando à morte dos tecidos alimentados pela artéria em aproximadamente cinco minutos. Este evento catastrófico é chamado um infarto. Um dos mais comuns cenários de reconhecimento é chamado trombose coronariana de uma artéria coronária, causando o enfarto do miocárdio (um ataque cardíaco). Outro cenário comum em doenças muito avançadas é a claudicação de suprimento insuficiente de sangue para as pernas, tipicamente devido à combinação dos segmentos com estenose (estreitamento) e propensos ao aneurisma estreitados com coágulos. Sendo a aterosclerose um processo amplo no corpo, eventos similares ocorrem também em artérias do cérebro, intestinos, rins, pernas, etc.
Causas
Ateroscleroses desenvolvem-se de lipoproteínas de baixa densidade do cholesterol (LDL), coloquialmente denominadas mau cholesterol. Muitos acreditam que, quando esta lipoproteína pega-se através da parede de uma artéria, os radicais livres de oxigênio (O3?) reagem com esta para formar LDL oxigenado. O sistema imune do corpo responde por envio de células brancas do sangue especializadas (macrófagos e linfócitos T) para absorver o LDL oxidado. Desafortunadamente, essas células brancas do sangue não são capazes de processar o LDL oxidado, e por fim, crescem então a ruptura, depositando maior quantidade de colesterol oxidado na parede arterial. Isso atrai mais células brancas, continuando o ciclo.
Eventualmente, a artéria torna-se inflamada. A placa de colesterol causa o alargamento das células do músculo e forma uma cobertura rígida em volta da área afetada. Essa cobertura rígida é o que causa o estreitamento da artéria, reduz o fluxo sangüíneo de aumenta a pressão do sangue.
Alguns pesquisadores acreditam que a aterosclerose pode ser causada por uma infecção nas células vasculares do músculo liso. Galinhas, por exemplo, desenvolvem aterosclerose quando infectadas com a doença do herpesvírus Marek’s. A infecção por herpesvírus de células do músculo liso arterial tem sido mostrada por causar acumulação de colesteryl Ester (CE). A acumulação de Ester é associada com aterosclerose.
http://bioisolutions.blogspot.com/2008/06/atherosclerosis-and-ischaemic-stroke.html
Aterosclerose e Pulsação Isquêmica
(Isquemia á a anemia de um órgão em decorrência da escassês de alimentação sangüínea.)
A aterosclerose é uma doença que afeta os vasos arteriais do sangue. É uma resposta inflamatória crônica na parede das artérias, em grande parte devido à acumulação de células brancas do sangue macrófagos e promovida por lipoproteínas (proteínas do plasma que carregam colesterol e triglicerídeos) de baixa densidade (especialmente pequenas partículas) sem adequada remoção de gorduras e colesterol dos macrófagos pelas lipoproteínas funcionais de alta densidade (HDL), (veja apoA-1 Milano). É comumente reerida como um “endureciemento” ou “forração” das artérias. Pode ser causada pela formação de múltiplas placas dentro das artérias.
A placa ateromatosa é dividida em três componentes distintos:
1. O ateroma (“caroço de papa”, da Athera, porridge em Grego), o que é uma acumulação nodular de material mole, em lascas, amarelado no centro das placas grandes, composto de macrófagos mais perto do lúmen (cavidade) das artérias;
2. Áreas de cristais de colesterol subjacentes;
3. Calcificação na base exterior de lesões mais avançadas ou mais antigas.
Os termos seguintes são similares, ainda que distintos, tanto na soletração e no significado, e podem ser facilmente confundidos: arteriosclerose, arteriolosclerose, e aterosclerose. Arteriosclerosis é um termo genérico descrevendo algum endurecimento (e perda da elasticidade) de artérias médias e grandes (do grego Arterio, significando artéria, e sclerosis, significando endurecimento), arteriolosclerose é algum endurecimento (e perda da elasticidade das arteríolas (pequenas artérias), aterosclerose é um endurecimento de alguma artéria especificamente devida a uma placa ateromatosa. Portanto, a aterosclerose é uma forma de arteriosclerose.
Aterosclerose causa dois problemas principais. Primeiro, a placa ateromatosa, embora longamente compensada pelo alargamento da artéria (veja IMT), eventualmente leva à ruptura das placas e a estenose (estreitamento) da artéria e, por isso, a um suprimento insuficiente do sangue no órgão que alimenta. Se o processo compensatório de alargamento da artéria é excessivo, então resulta num aneurisma.
Essas complicações são crônicas, de progressão lenta e cumulativa. Mais comumente, rupturas imprevistas de placas moles (veja placa vulnerável), causas da formação de um trombo que rapidamente diminuirá o fluxo sangüíneo ou o bloqueará, levando à morte dos tecidos alimentados pela artéria em aproximadamente cinco minutos. Este evento catastrófico é chamado um infarto. Um dos mais comuns cenários de reconhecimento é chamado trombose coronariana de uma artéria coronária, causando o enfarto do miocárdio (um ataque cardíaco). Outro cenário comum em doenças muito avançadas é a claudicação de suprimento insuficiente de sangue para as pernas, tipicamente devido à combinação dos segmentos com estenose (estreitamento) e propensos ao aneurisma estreitados com coágulos. Sendo a aterosclerose um processo amplo no corpo, eventos similares ocorrem também em artérias do cérebro, intestinos, rins, pernas, etc.
Causas
Ateroscleroses desenvolvem-se de lipoproteínas de baixa densidade do cholesterol (LDL), coloquialmente denominadas mau cholesterol. Muitos acreditam que, quando esta lipoproteína pega-se através da parede de uma artéria, os radicais livres de oxigênio (O3?) reagem com esta para formar LDL oxigenado. O sistema imune do corpo responde por envio de células brancas do sangue especializadas (macrófagos e linfócitos T) para absorver o LDL oxidado. Desafortunadamente, essas células brancas do sangue não são capazes de processar o LDL oxidado, e por fim, crescem então a ruptura, depositando maior quantidade de colesterol oxidado na parede arterial. Isso atrai mais células brancas, continuando o ciclo.
Eventualmente, a artéria torna-se inflamada. A placa de colesterol causa o alargamento das células do músculo e forma uma cobertura rígida em volta da área afetada. Essa cobertura rígida é o que causa o estreitamento da artéria, reduz o fluxo sangüíneo de aumenta a pressão do sangue.
Alguns pesquisadores acreditam que a aterosclerose pode ser causada por uma infecção nas células vasculares do músculo liso. Galinhas, por exemplo, desenvolvem aterosclerose quando infectadas com a doença do herpesvírus Marek’s. A infecção por herpesvírus de células do músculo liso arterial tem sido mostrada por causar acumulação de colesteryl Ester (CE). A acumulação de Ester é associada com aterosclerose.
terça-feira, 12 de agosto de 2008
*611748 OTU DOMAIN-CONTAINING PROTEIN 7B; OTUD7B
Alternative titles; symbols
CELLULAR ZINC FINGER ANTI-NFKB
CEZANNE
Gene map locus 1q21.2
TEXT
CLONING
Através de busca em banco de dados EST por seqüências similares a A20(TNFAIP3) seguida de prova de PCR de cDNA de linfócitos do sangue periférico, Evans e outros (2001) clonaram OTUD7B, o qual eles chamaram Cezanne. A proteína deduzida contém mais de 800 aminoácidos e tem um domíno N-terminal de ligação a TRAF, um suposto sinal de localização nuclear, e um terminal-C similar ao domínio de dedos de zinco de A20. Análises de Northern blot detectaram um transcrito principal de 6 quilobases nas células epiteliais humanas e fibroblastos e numa linhagem de células de carcinoma do fígado. As células epiteliais e fibroblastos também expressaram um transcrito menor de 9.5 quilobases. Ambos os transcritos foram detactados nos tecidos humanos, com proeminente expressão no coração. Retrotranscrição por PCR demonstrou níveis mais altos de Cezanne nos rins, coração e fígado fetal. Cezanne marcada por fluorescência distribuiu-se difusamente dentro do citoplasma dos fibroblastos e células epiteliais e apresentou alguma mancha nuclear nas células endoteliais.
GENE FUNCTION
Evans e outros (2001) mostraram que a expressão de Cezanne nas células dos rins embrionárias humanas HEK293 reduziu a atividade de NF-kappa-B de maneira dependente da dose seguindo estimulação com TNF-alfa. Quando super-expressadas nas células HEJ293, a A20 exógena, Cezanne e TRABID (ZRANB1) co-imunoprecipitaram com TRAF6.
Evans e outros (2003) noticiaram que o terminal-N catalítico de Cezanne é similar ao da superfamília de proteínas OTU, o qual forma similaridade estrutural com proteínases de cisteína. Eles identificaram Cezanne como uma enzima desubiqüinante. A Cezanne recombinante clivou monômeros de ubiqüitina a partir de cadeias de ubiqüitna sintética linear ou bifurcada e de proteínas ubiqüinadas. A mutação de uma cisteína conservada (cys209) no sítio catalítico do domínio proteolítico causou o co-precipitado de Cezanne e proteínas celulares poli-ubiquinadas. Em adição ao domínio catalítico do terminal-N, um terminal-C era requerido para a hidrólise eficiente de de ambas as formas livre e conjugada de cadeias de ubiquitina bifurcadas.
Reprodução do site http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=611748
Alternative titles; symbols
CELLULAR ZINC FINGER ANTI-NFKB
CEZANNE
Gene map locus 1q21.2
TEXT
CLONING
Através de busca em banco de dados EST por seqüências similares a A20(TNFAIP3) seguida de prova de PCR de cDNA de linfócitos do sangue periférico, Evans e outros (2001) clonaram OTUD7B, o qual eles chamaram Cezanne. A proteína deduzida contém mais de 800 aminoácidos e tem um domíno N-terminal de ligação a TRAF, um suposto sinal de localização nuclear, e um terminal-C similar ao domínio de dedos de zinco de A20. Análises de Northern blot detectaram um transcrito principal de 6 quilobases nas células epiteliais humanas e fibroblastos e numa linhagem de células de carcinoma do fígado. As células epiteliais e fibroblastos também expressaram um transcrito menor de 9.5 quilobases. Ambos os transcritos foram detactados nos tecidos humanos, com proeminente expressão no coração. Retrotranscrição por PCR demonstrou níveis mais altos de Cezanne nos rins, coração e fígado fetal. Cezanne marcada por fluorescência distribuiu-se difusamente dentro do citoplasma dos fibroblastos e células epiteliais e apresentou alguma mancha nuclear nas células endoteliais.
GENE FUNCTION
Evans e outros (2001) mostraram que a expressão de Cezanne nas células dos rins embrionárias humanas HEK293 reduziu a atividade de NF-kappa-B de maneira dependente da dose seguindo estimulação com TNF-alfa. Quando super-expressadas nas células HEJ293, a A20 exógena, Cezanne e TRABID (ZRANB1) co-imunoprecipitaram com TRAF6.
Evans e outros (2003) noticiaram que o terminal-N catalítico de Cezanne é similar ao da superfamília de proteínas OTU, o qual forma similaridade estrutural com proteínases de cisteína. Eles identificaram Cezanne como uma enzima desubiqüinante. A Cezanne recombinante clivou monômeros de ubiqüitina a partir de cadeias de ubiqüitna sintética linear ou bifurcada e de proteínas ubiqüinadas. A mutação de uma cisteína conservada (cys209) no sítio catalítico do domínio proteolítico causou o co-precipitado de Cezanne e proteínas celulares poli-ubiquinadas. Em adição ao domínio catalítico do terminal-N, um terminal-C era requerido para a hidrólise eficiente de de ambas as formas livre e conjugada de cadeias de ubiquitina bifurcadas.
Reprodução do site http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=611748
sábado, 9 de agosto de 2008
ICAM
*147840 INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE 1; ICAM1
Alternative titles; symbols
CD54SURFACE ANTIGEN OF ACTIVATED B CELLS, BB2; BB2ANTIGEN IDENTIFIED BY MONOCLONAL ANTIBODY BB2
Gene map locus 19p13.3-p13.2
(Tradução do site : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez)
CLONAGEM
A molécula 1 de adesão inter-celular (ICAM1) é um ligante para linfócito de função associada a antígenos (LFA). Simmons e outros (1988) analisaram um clone de cDNA do gene ICAM1 e descobriram que esta apresenta homologia com a molécula NCAM de adesão de células neurais. Greve e outros (1989) demonstraram que a proteína ICAM1 é um receptor principal de rinovírus (vírus que causam doenças respiratórias em bovinos e eqüinos). Bella e outros (1998) analisaram a feição estrutural da molécula ICAM1 que escora (sustenta/apóia) sua função como um receptor para o principal grupo de rinoviroses humanas e é um ligante para LFA-1.
FUNÇÃO DO GENE
A expressão do antígeno HLA-DR e ICAM1 no epitélio conjuntival (a mucosa que reveste a superfície anterior do bulbo do olho e a superfície posterior das pálpebras. Sin. Túnica conjuntiva) humano é sobre-regulada em pacientes com olhos secos associado com síndrome de Sjogren. Tsubota e outros (1999) noticiaram que essa sobre-regulagem em pacientes de síndrome de Sjogren pode ser controlada por interferon-gama através da ativação do fator de transcrição NFKB (fator nuclear kappa-B).
Pisella e outros (2000) noticiaram que um aumento significativo da expressão de HLA-DR e ICAM1 por células epiteliais foi consistentemente encontrado em pacientes de queratoconjuntivite sicca (seca) (síndrome Sjogren) em comparação com a expressão em olhos normais. Esses dois marcadores foram bem correlacionados entre si e correlacionados inversamente com tempo de fragmentação da lágrima e produção de lágrima como medido por teste de Schirmer. A porcentagem de células no bulbo conjuntival foi significativamente diminuída nos pacientes com olhos secos com uma significativa correlação negativa com os marcadores HLA-DR e ICAM1.
Lu e Cyster (2002) estudaram os mecanismos que controlam a localização de células B na zona marginal. Eles demonstraram que as células B na zona marginal expressam elevados níveis de integrinas LFA-1 e alfa-4-beta-1, e que as células B da zona marginal ligam-se aos ligantes ICAM1 e VCAM1. Esses ligantes são expressados dentro da zona marginal de uma maneira dependente de linfo-toxinas. A inibição combinada de LFA-1 e alfa-4beta-1 causa uma rápida e seletiva liberação de células B da zona marginal. Além disso, a re-localização das células B da zona marginal que promove um disparo de lipopolissacarídeos envolve a sub-regulação de adesão mediada por integrina. Lu e Cyster (2002) concluíram que seus estudos identificaram requerimentos-chave para a localização das células B da zona marginal e estabeleceram um papel para as integrinas na compartimentalização do tecido linfóide periférico.
A proteína Nef do vírus da imunodeficiência humana de tipo 1 (HIV-1) é importante para a replicação viral e patogenicidade e pode também proteger as células da apoptose e reconhecimento por células T citotóxicas. Em adição, Nef, como a estimulação de CD40, induz a liberação das quimiocinas CC MIP1A (CCL3) e MIP1B (CCL4) a partir dos macrófagos de uma maneira dependente de NFKB, possivelmente recrutando linfócitos T para os sítios de infecção. Swinler e outros (2003) descobriram que o HIV-1 linfotrópico requer a presença de macrófagos infectados com o HIV-1 de tropismo para macrófagos com uma Nef intacta. Eles mostraram que macrófagos que expressam tanto a Nef como a de DC40LG por estimulação tornam linfócitos T não-ativados em permissivos para a infecção por HIV-1, mas somente na presença de linfócitos B expressando CD80. Swingler e outros (2003) determinaram que a expressão de CD80 em células B e a permissividade para a infecção por HIV-1 nas células T são dependentes de macrófagos que expressam Nef e são estimulados por CD40LG secretarem as formas solúveis de ICAM1 e CD23, com uma ICAM1 solúvel sendo o mais forte indutor da expressão de CD80. Células B estimuladas por CD23 solúvel induzem células T não cíclicas, isto é, o antígeno KI67 negativo, visto que as células B estimuladas por ICAM1 solúvel induziram ambas células T cíclicas e não-cíclicas a serem permissivas à infecção por HIV-1. Swingler e outros (2003) concluíram que enquanto ambas CD23 e ICAM1 solúveis promovem o descanso da infecção celular, a infecção produtiva de células cíclicas requer a ICAM1 solúvel. Eles propuseram que Nef intercepta a via de sinalização de CD40 nos macrófagos para promover a liberação de CD23 e ICAM1 solúveis, o que no retorno promove interações entre células B e T, tornando as últimas, ainda que num estado não-cíclico, permissivas à infecção por HIV‑1. Swingler e outros (2003) notaram que esses resultados podem explicar em parte a existência do reservatório em células T em descanso infectadas com HIV-1.
Zuccarello e outros (2002) descreveram uma forma distnta de candidíase mucocutânea familial crônica caracterizada por infecções precoces iniciais por diferentes espécies de Cândida, restritas às unhas das mãos e pés e associada a baixa concentração de ICAM1 no soro. Eles concluíram que as análises de pedigree favoreçam a uma herança autossômica dominante com penetração incompleta, embora pensassem que alguns matrimônios consangüíneos estivessem presentes.
CARACTERÍSTICAS BIOQUÍMICAS
Chen e outros (2007) descreveram a estrutura cristalina em resolução de 2.7 angstrom dos domínios monoméricos 3 a 5 de ICAM1, estabilizados por um anticorpo específico para o domínio 5.
MAPEAMENTO
Por análises de Southern (de aminoácidos) de células somáticas híbridas, Greve e outros (1989) mapearam o gene de ICAM1 no cromossomo 19, o qual também contém os genes para um número de outros receptores de picornavírus (família de vírus muito pequenos de 20 a 30 nm, resistentes ao éter, sem envoltório, que possuem um cerne infeccioso monofilamentar de sentido positivo, encerrado em um capsídeo de simetria isoaédrica com60 capsômeros. Muitas espécies, incluindo o poliovírus, vírus coxsackie e ECHO estão incluídas nesta família.) e.g., poliovírus, echo 11, RD114, e vírus coxsackie B3. Katz e outros (1985) tinham mapeado o gene (ao qual eles se referiram com BB2) no cromossomo 19 por uso de anticorpo monoclonal num estudo de células somáticas híbridas. Por hibridização fluorescente em sítio, Trask e outros (1993) assinaram o gene ICAM1 em 10p13.3-13.2. Prieto e outros (1989) estudaram MALA-2, a proteína do camundongo homóloga à ICAM1 humana. Seldin e outros (1991) descobriram que o gene homólogo no camundongo, Icam1, é localizado restritamente em LDLR (receptor de low densiti lipoproteína 606945 no omim) no cromossomo 9. Por processos de células somáticas híbridas de camundongo e hamster e acasalamento inter-espécies, Ballantyne e outros (1991) assinaram o gene Icam1 à porção próxima do cromossomo 9 do camundongo.
GENÉTICA MOLECULAR
Devido a ICAM1 desempenhar um papel-chave na infiltração linfocitária na glândula tiróide e a concentração de ICAM1 solúvel correlacionar-se significativamente com a atividade clínica e estado de tratamento na doença de Graves, Kretowski e outros (2003) estimaram a freqüência dos polimorfismos 721G-A (G241R) e 1405A-G (K468E) do gene ICAM1 em sujeitos com a doença Graves comparada com aquela em controles saudáveis. Num grupo de 235 pacientes com a doença de Graves e 211 controles saudáveis, Kretowski e outros (2003) acharam que polimorfismo 721G-A estava associado com o início da doença de Graves em pouca idade (antes dos 40 anos) e que o polimorfismo 1405A-G podia predispor à oftalmopatia de Graves. Kretowski e outros (2003) concluíram que as substituições de aminoácidos na molécula ICAM1 em G241R (glicina para arginina na posição 241) e K469E (lisina para ácido glutâmico na posição 1405) podem influenciar a intensidade e a duração do processo auto-imune e a infiltração de tecidos orbitais.
MODELO ANIMAL
Para testar o papel de Icam1 em animais intactos, Sligh e outros (1993) romperam o gene em células tronco embrionárias murinas através de um alvejamento genético. Animais deficientes e homozigotos desenvolveram-se normalmente, eram férteis, e tinham moderada granulocitose. Estudos foram consistentes com a completa perda da expressão de superfície da proteína. Os camundongos deficientes exibiram proeminentes anormalidades de respostas inflamatórias incluindo emigração incorreta de neutrófilos em resposta a peritonite (inflamação do peritônio causada pelo extravasamento da bile, do conteúdo do trato intestinal ou do suco pancreático para a cavidade peritoneal; o conteúdo do líquido causa lesão química, choque e exsudação peritoneal antes da ocorrência de qualquer infecção associada.) e decréscimo no contato de hipersensitividade a 2,4-dinitrifluorobenzeno. Células mutantes proporcionaram estimulação negligente na reação mista dos linfócitos, embora eles tenham proliferado normalmente como células de resposta.
VARIANTES ALÉLICAS
O parasita malarial Plasmodium falciparum tem atuado como uma potente força seletiva no genoma humano. A virulência particular desse organismo foi pensada por devida à aderência de células vermelhas do sangue parasitadas ao endotélio de pequenos vasos através de vários receptores, incluindo CD36, trombospondina (THBS1) e ICAM1, e parasitas isolados diferem em sua habilidade para ligar-se a cada um. Estudos imunohistoquímicos implicaram ICAM1 como tendo potencial importência na patogênese da malária cerebral, levando Fernandez-Reyes e outros (1997) a pensarem que algum receptor singular estaria envolvido no desenvolvimento da malária cerebral, então numa visão de alta mortalidade por esta complicação, a seleção natural poderia ter produzido variantes com reduzida capacidade de ligação. Fernandez-Reyes e outros (1997) amplificaram e seqüenciaram o domínio N-erminal similar a imunoglobulina do gene de ICAM1 a partir do DNA genômico de 24 crianças assintomáticas em Kilifi, no Quênia. A única mutação encontrada foi uma transversão de A para T no nucleotídeo 179, causando uma substituição de lisina para metiodina (código de iniciação de transcrição) (K29M) o qual os autores denominaram ‘ICAM1 Kilifi’ . Em estudos sobre a associação do polimorfismo K29M com a malária cerebral, eles encontraram, para sua surpresa, que o genótipo homozigoto ICAM1 Kilifi estava associado com a suscetibilidade para a malária cerebral com um risco relativo de 2.23, e heterozigotos com um risco relativo de 1.39. A freqüência do alelo K29 era de o.668 e a freqüência do alelo M29 Kilifi era de 0.332. Fernandez-Reyes e outros (1997) notaram que, enquanto esta associação potencializava a ligação entre ICAM1 e a malária cerebral, a mutação que conferia suscetibilidade não era aceitável para o surgimento em tão alta freqüência na ausência de alguma vantagem seletiva neutralizante. Esses resultados opostos tinham implicações para o mecanismo da patogênese da malária, resistência a outros agentes inecciosos, e imunologia de transplantes. O alelo Kilifi não foi identificado em 99 Caucasinanos não relacionados ou em 40 famílias de multigerações na coleção CEPH. O exame das 20 amostras de Gambianos produziu uma freqüência similar do alelo Kilifi para aquela encontrada no Quênia.
Bellamy e outros (1998) não encontraram associação entre a variante ICAM1 Kilifi e a malária cerebral em um estudo de caso-controle de africanos do Leste.
Hill (1999) revisou as bases genéticas da suscetibilidade ou resistência à malária, incluindo o papel da variante Kilifi de ICAM1.
Craig e outros (2000) efetuaram ensaios funcionais usando ambas as formas (Kilifi e a forma de referência) de ICAM1 como Fc solúvel em proteínas quiméricas fundidas. ICAM1-Kilifi desempenhou reduzida atividade para LFA-1 (a principal integrina beta-2 dos leucócitos) comparada com ICAM-ref, e a ligação ao fibrinogênio solúvel foi completamente abolida com a variante Kilifi. Em ensaios de adesão de P.falciparum, a ligação da fita ITO4-A4u a ICAM1-Kilifi foi reduzida comparada com a ligação à forma de referência. Os autores especularam que embora homozigotos para ICAM1-Kilifi estejam em risco aumentado para a malária cerebral, pode existir um efeito imunomodulador benéfico na redução do dano tecidual mediado por leucócitos em um meio ambiente cuja população é cronicamente exposta a agentes infecciosos.
SEE ALSO
Le Beau et al. (1989)
*147840 INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE 1; ICAM1
Alternative titles; symbols
CD54SURFACE ANTIGEN OF ACTIVATED B CELLS, BB2; BB2ANTIGEN IDENTIFIED BY MONOCLONAL ANTIBODY BB2
Gene map locus 19p13.3-p13.2
(Tradução do site : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez)
CLONAGEM
A molécula 1 de adesão inter-celular (ICAM1) é um ligante para linfócito de função associada a antígenos (LFA). Simmons e outros (1988) analisaram um clone de cDNA do gene ICAM1 e descobriram que esta apresenta homologia com a molécula NCAM de adesão de células neurais. Greve e outros (1989) demonstraram que a proteína ICAM1 é um receptor principal de rinovírus (vírus que causam doenças respiratórias em bovinos e eqüinos). Bella e outros (1998) analisaram a feição estrutural da molécula ICAM1 que escora (sustenta/apóia) sua função como um receptor para o principal grupo de rinoviroses humanas e é um ligante para LFA-1.
FUNÇÃO DO GENE
A expressão do antígeno HLA-DR e ICAM1 no epitélio conjuntival (a mucosa que reveste a superfície anterior do bulbo do olho e a superfície posterior das pálpebras. Sin. Túnica conjuntiva) humano é sobre-regulada em pacientes com olhos secos associado com síndrome de Sjogren. Tsubota e outros (1999) noticiaram que essa sobre-regulagem em pacientes de síndrome de Sjogren pode ser controlada por interferon-gama através da ativação do fator de transcrição NFKB (fator nuclear kappa-B).
Pisella e outros (2000) noticiaram que um aumento significativo da expressão de HLA-DR e ICAM1 por células epiteliais foi consistentemente encontrado em pacientes de queratoconjuntivite sicca (seca) (síndrome Sjogren) em comparação com a expressão em olhos normais. Esses dois marcadores foram bem correlacionados entre si e correlacionados inversamente com tempo de fragmentação da lágrima e produção de lágrima como medido por teste de Schirmer. A porcentagem de células no bulbo conjuntival foi significativamente diminuída nos pacientes com olhos secos com uma significativa correlação negativa com os marcadores HLA-DR e ICAM1.
Lu e Cyster (2002) estudaram os mecanismos que controlam a localização de células B na zona marginal. Eles demonstraram que as células B na zona marginal expressam elevados níveis de integrinas LFA-1 e alfa-4-beta-1, e que as células B da zona marginal ligam-se aos ligantes ICAM1 e VCAM1. Esses ligantes são expressados dentro da zona marginal de uma maneira dependente de linfo-toxinas. A inibição combinada de LFA-1 e alfa-4beta-1 causa uma rápida e seletiva liberação de células B da zona marginal. Além disso, a re-localização das células B da zona marginal que promove um disparo de lipopolissacarídeos envolve a sub-regulação de adesão mediada por integrina. Lu e Cyster (2002) concluíram que seus estudos identificaram requerimentos-chave para a localização das células B da zona marginal e estabeleceram um papel para as integrinas na compartimentalização do tecido linfóide periférico.
A proteína Nef do vírus da imunodeficiência humana de tipo 1 (HIV-1) é importante para a replicação viral e patogenicidade e pode também proteger as células da apoptose e reconhecimento por células T citotóxicas. Em adição, Nef, como a estimulação de CD40, induz a liberação das quimiocinas CC MIP1A (CCL3) e MIP1B (CCL4) a partir dos macrófagos de uma maneira dependente de NFKB, possivelmente recrutando linfócitos T para os sítios de infecção. Swinler e outros (2003) descobriram que o HIV-1 linfotrópico requer a presença de macrófagos infectados com o HIV-1 de tropismo para macrófagos com uma Nef intacta. Eles mostraram que macrófagos que expressam tanto a Nef como a de DC40LG por estimulação tornam linfócitos T não-ativados em permissivos para a infecção por HIV-1, mas somente na presença de linfócitos B expressando CD80. Swingler e outros (2003) determinaram que a expressão de CD80 em células B e a permissividade para a infecção por HIV-1 nas células T são dependentes de macrófagos que expressam Nef e são estimulados por CD40LG secretarem as formas solúveis de ICAM1 e CD23, com uma ICAM1 solúvel sendo o mais forte indutor da expressão de CD80. Células B estimuladas por CD23 solúvel induzem células T não cíclicas, isto é, o antígeno KI67 negativo, visto que as células B estimuladas por ICAM1 solúvel induziram ambas células T cíclicas e não-cíclicas a serem permissivas à infecção por HIV-1. Swingler e outros (2003) concluíram que enquanto ambas CD23 e ICAM1 solúveis promovem o descanso da infecção celular, a infecção produtiva de células cíclicas requer a ICAM1 solúvel. Eles propuseram que Nef intercepta a via de sinalização de CD40 nos macrófagos para promover a liberação de CD23 e ICAM1 solúveis, o que no retorno promove interações entre células B e T, tornando as últimas, ainda que num estado não-cíclico, permissivas à infecção por HIV‑1. Swingler e outros (2003) notaram que esses resultados podem explicar em parte a existência do reservatório em células T em descanso infectadas com HIV-1.
Zuccarello e outros (2002) descreveram uma forma distnta de candidíase mucocutânea familial crônica caracterizada por infecções precoces iniciais por diferentes espécies de Cândida, restritas às unhas das mãos e pés e associada a baixa concentração de ICAM1 no soro. Eles concluíram que as análises de pedigree favoreçam a uma herança autossômica dominante com penetração incompleta, embora pensassem que alguns matrimônios consangüíneos estivessem presentes.
CARACTERÍSTICAS BIOQUÍMICAS
Chen e outros (2007) descreveram a estrutura cristalina em resolução de 2.7 angstrom dos domínios monoméricos 3 a 5 de ICAM1, estabilizados por um anticorpo específico para o domínio 5.
MAPEAMENTO
Por análises de Southern (de aminoácidos) de células somáticas híbridas, Greve e outros (1989) mapearam o gene de ICAM1 no cromossomo 19, o qual também contém os genes para um número de outros receptores de picornavírus (família de vírus muito pequenos de 20 a 30 nm, resistentes ao éter, sem envoltório, que possuem um cerne infeccioso monofilamentar de sentido positivo, encerrado em um capsídeo de simetria isoaédrica com60 capsômeros. Muitas espécies, incluindo o poliovírus, vírus coxsackie e ECHO estão incluídas nesta família.) e.g., poliovírus, echo 11, RD114, e vírus coxsackie B3. Katz e outros (1985) tinham mapeado o gene (ao qual eles se referiram com BB2) no cromossomo 19 por uso de anticorpo monoclonal num estudo de células somáticas híbridas. Por hibridização fluorescente em sítio, Trask e outros (1993) assinaram o gene ICAM1 em 10p13.3-13.2. Prieto e outros (1989) estudaram MALA-2, a proteína do camundongo homóloga à ICAM1 humana. Seldin e outros (1991) descobriram que o gene homólogo no camundongo, Icam1, é localizado restritamente em LDLR (receptor de low densiti lipoproteína 606945 no omim) no cromossomo 9. Por processos de células somáticas híbridas de camundongo e hamster e acasalamento inter-espécies, Ballantyne e outros (1991) assinaram o gene Icam1 à porção próxima do cromossomo 9 do camundongo.
GENÉTICA MOLECULAR
Devido a ICAM1 desempenhar um papel-chave na infiltração linfocitária na glândula tiróide e a concentração de ICAM1 solúvel correlacionar-se significativamente com a atividade clínica e estado de tratamento na doença de Graves, Kretowski e outros (2003) estimaram a freqüência dos polimorfismos 721G-A (G241R) e 1405A-G (K468E) do gene ICAM1 em sujeitos com a doença Graves comparada com aquela em controles saudáveis. Num grupo de 235 pacientes com a doença de Graves e 211 controles saudáveis, Kretowski e outros (2003) acharam que polimorfismo 721G-A estava associado com o início da doença de Graves em pouca idade (antes dos 40 anos) e que o polimorfismo 1405A-G podia predispor à oftalmopatia de Graves. Kretowski e outros (2003) concluíram que as substituições de aminoácidos na molécula ICAM1 em G241R (glicina para arginina na posição 241) e K469E (lisina para ácido glutâmico na posição 1405) podem influenciar a intensidade e a duração do processo auto-imune e a infiltração de tecidos orbitais.
MODELO ANIMAL
Para testar o papel de Icam1 em animais intactos, Sligh e outros (1993) romperam o gene em células tronco embrionárias murinas através de um alvejamento genético. Animais deficientes e homozigotos desenvolveram-se normalmente, eram férteis, e tinham moderada granulocitose. Estudos foram consistentes com a completa perda da expressão de superfície da proteína. Os camundongos deficientes exibiram proeminentes anormalidades de respostas inflamatórias incluindo emigração incorreta de neutrófilos em resposta a peritonite (inflamação do peritônio causada pelo extravasamento da bile, do conteúdo do trato intestinal ou do suco pancreático para a cavidade peritoneal; o conteúdo do líquido causa lesão química, choque e exsudação peritoneal antes da ocorrência de qualquer infecção associada.) e decréscimo no contato de hipersensitividade a 2,4-dinitrifluorobenzeno. Células mutantes proporcionaram estimulação negligente na reação mista dos linfócitos, embora eles tenham proliferado normalmente como células de resposta.
VARIANTES ALÉLICAS
O parasita malarial Plasmodium falciparum tem atuado como uma potente força seletiva no genoma humano. A virulência particular desse organismo foi pensada por devida à aderência de células vermelhas do sangue parasitadas ao endotélio de pequenos vasos através de vários receptores, incluindo CD36, trombospondina (THBS1) e ICAM1, e parasitas isolados diferem em sua habilidade para ligar-se a cada um. Estudos imunohistoquímicos implicaram ICAM1 como tendo potencial importência na patogênese da malária cerebral, levando Fernandez-Reyes e outros (1997) a pensarem que algum receptor singular estaria envolvido no desenvolvimento da malária cerebral, então numa visão de alta mortalidade por esta complicação, a seleção natural poderia ter produzido variantes com reduzida capacidade de ligação. Fernandez-Reyes e outros (1997) amplificaram e seqüenciaram o domínio N-erminal similar a imunoglobulina do gene de ICAM1 a partir do DNA genômico de 24 crianças assintomáticas em Kilifi, no Quênia. A única mutação encontrada foi uma transversão de A para T no nucleotídeo 179, causando uma substituição de lisina para metiodina (código de iniciação de transcrição) (K29M) o qual os autores denominaram ‘ICAM1 Kilifi’ . Em estudos sobre a associação do polimorfismo K29M com a malária cerebral, eles encontraram, para sua surpresa, que o genótipo homozigoto ICAM1 Kilifi estava associado com a suscetibilidade para a malária cerebral com um risco relativo de 2.23, e heterozigotos com um risco relativo de 1.39. A freqüência do alelo K29 era de o.668 e a freqüência do alelo M29 Kilifi era de 0.332. Fernandez-Reyes e outros (1997) notaram que, enquanto esta associação potencializava a ligação entre ICAM1 e a malária cerebral, a mutação que conferia suscetibilidade não era aceitável para o surgimento em tão alta freqüência na ausência de alguma vantagem seletiva neutralizante. Esses resultados opostos tinham implicações para o mecanismo da patogênese da malária, resistência a outros agentes inecciosos, e imunologia de transplantes. O alelo Kilifi não foi identificado em 99 Caucasinanos não relacionados ou em 40 famílias de multigerações na coleção CEPH. O exame das 20 amostras de Gambianos produziu uma freqüência similar do alelo Kilifi para aquela encontrada no Quênia.
Bellamy e outros (1998) não encontraram associação entre a variante ICAM1 Kilifi e a malária cerebral em um estudo de caso-controle de africanos do Leste.
Hill (1999) revisou as bases genéticas da suscetibilidade ou resistência à malária, incluindo o papel da variante Kilifi de ICAM1.
Craig e outros (2000) efetuaram ensaios funcionais usando ambas as formas (Kilifi e a forma de referência) de ICAM1 como Fc solúvel em proteínas quiméricas fundidas. ICAM1-Kilifi desempenhou reduzida atividade para LFA-1 (a principal integrina beta-2 dos leucócitos) comparada com ICAM-ref, e a ligação ao fibrinogênio solúvel foi completamente abolida com a variante Kilifi. Em ensaios de adesão de P.falciparum, a ligação da fita ITO4-A4u a ICAM1-Kilifi foi reduzida comparada com a ligação à forma de referência. Os autores especularam que embora homozigotos para ICAM1-Kilifi estejam em risco aumentado para a malária cerebral, pode existir um efeito imunomodulador benéfico na redução do dano tecidual mediado por leucócitos em um meio ambiente cuja população é cronicamente exposta a agentes infecciosos.
SEE ALSO
Le Beau et al. (1989)
Assinar:
Postagens (Atom)