RESPOSTAS IMUNES ESPECÍFICAS PARA O HIV-1
ALEXANDRE HARARI E GIUSEPPE PANTALEO

CAPÍTULO DO LIVRO HIV-1: MOLECULAR BIOLOGY E PATHOGENESIS
Tradução: Isabela Matheus
Continuação

E. FUNÇÃO

Durante os últimos anos, uma série de funções Têm sido apresentadas como relevantes na imunidade antiviral (Appay e outros, 2000; Belts e outros, 2003, 2004; Harari e outros, 2004ª, 2005, 2006; Tyasere e outros, 2003; Lichterfeld e outros, 2004; Mallard e outros, 2004; Pantaleo e Harari, 2006; Pantaleo de Koup, 2004; Seder e Ahmed, 2003; Simi e outros, 2005; Younes e outros, 2003; Zimmerli e outros, 2005. Eles incluem:
1) Capacidade proliferativa;
2) Secreção de citocinas/quimiocinas incluindo IL-2, IFN-gama, TNF-alfa, e MIP-1beta; e
3) Cititoxidade como é meddo pela expressão de perforina/ granzima β e atividade de imobilização/degranulação de CD107 a/b.

Em base de análises de IL-2 e IFN-ƴ (gama), três populações funcionalmente distintas de células TCD4 antígeno-específicas (IL-2 singulares, IL-2/IFN- ƴ duais e IFN- ƴ singulares) tem sido identificadas (Betts e outros, 2006; Harari eoutros, 2004c, 2005, 2006; Pantaleo e Harari, 2006; Youner e outros, 2003; Zimmerli e outros, 2005). Além disso, a presença de células T secretoras de IL-2 é consistentemente associada com a capacidade proliferativa de células antígeno-específicas. (Harari eoutros, 2004c, 2006; Zimmerli e outros, 2005) Populações de célullas TCD4 antígeno-específicas IL-2 singulares e demais IL-2/IFN-gama têm capacidade proliferativa intrínseca enquanto as células singulares IFN-y têm pobre capacidade proliferativa que pode ser promovida na presença de IL-2 exógena. (Harari eoutros, 2004c, 2006; Zimmerli e outros, 2005). Uma grande porcentagem (maior que 60%) de células TCD4 antígeno-específicas secretam TNF-alfa e, baseado na secreção de IFN-gama, duas populações equitativamente representadas de células singulares de IFN-gama e duais de IFN-gama/ TNF-alfa (fator de necrose tumoral–alfa) são identificadas.
Com respeito a células TCD8, duas populações de células TCD8 antígeno-específicas (duais IL-2/IFN-gama e singular IFN-gama) podem ser definidas baseadas na habilidade de secretar IL-2 e IFN-gama (Zimmerli e outros, 2005). Ambas populações de células TCD8 são citotóxicas como foi medido pela expressão de perforina e granzima B ou pela atividade degranulatória seguindo a estimulação antígeno-específica (Harari e outros, 2006). Entretanto, a expressão desses marcadores de funções citotóxicas é maior (mais notável) em células TCD8 singulares de IFN-gama comparadas às duais IL-2/IFN-gama. As células TCD8 duais IL-2/IFN-gama proliferam seguindo a estimulação antígeno-específica através de um mecanismo autócrino (denotando auto-estimulação através da produção celular de um fator e de um receptor específico para este. Dic.Stedman). Células TCD8 singulares de IFN-gama não tem capacidade proliferativa intrínseca, e sua proliferação pode ser resgatada na presença de células TCd4 antigeno-específicas e de IL-2 exógena. (Harari e outros, 2006; Pantaleo e Harari, 2006; Zimmerli e outros, 2005). Além disso, a totalidade virtual de células secretoras de TNF-alfa eram também células secretoras de IFN-gama, que são duais IFN-gama/ TNF-alfa. Finalmente o acesso do MIP-1β tem sido proposto por definir percentual variável (de mais de 30%) de células TCD8 antígeno-específicas não produtoras de IL-2, TNF-alfa e IFN-gama (Betts e outros, 2006).
Recentemente, o termo multifucional tem sido usado para definir respostas de células TCD4 e TCD8 que, em adição a funções típicas de efetoras tal como a secreção de IFN-gama, TNF-alfa, MIP-1β, e atividade citotóxica, compreendem distintas populações de células T também hábeis para secretar IL-2 , retendo a capacidade de proliferação antígeno- específica. O termo “somente efetora” define respostas de células T ou populações de células T hábeis para secretar citocinas tais como IFN-gama, TNF-alfa e MIP-1β,e dotadas de atividade citotóxica, mas faltando IL-2 e capacidade proliferativa.
Os padrões de resposta de células TCD4 específicas para o HIV-1 durante a infecção primária são típicos de respostas “somente efetora”, que é, células TCD4 secretoras de TN-alfa e IFN-gama com falta de capacidade proliferativa. Esse padrão não é diferente daquele observado nas respostas primária de células TCD4 específicas para CMV. Os padrões de resposta de células TCD4 específicas para o HIV-1 durante a infecção crônica são dependentes do grau de controle de replicação do vírus. Na ausência de controle de replicação viral, as respostas de células TCD4 específicas para o HIV-1 permanecem inalteradas se comparadas com a infecção primária e mantêm um perfil de efetoras. Na presença de controle efetivo de replicação viral seguindo a terapia antiviral ou em LTNPs, o perfil de resposta de células TCD4 específicas para o HIV-1 torna-se multifuncional (Harari e outros, 2005, 2006; Tiltron e outros, 2007). A supressão da replicação do vírus é por isso associada com a presença de populações de células TCD4 específicas para o HIV-1 secretoras de IL-2 somente e de IL-2/IFN-gama dotadas de capacidade proliferativa (Harari e outros, 2005,2006; Tilton e outros, 2007). Essas observações defendem fortemente a hipótese de que a replicação do vírus e altos níveis de carga viral impedem a geração de células TCD4 específicas para o HIV-1 secretoras de IL-2 e proliferativas. (Harari e outros, 2005, 2006; Tilton e outros, 2007). O desenvolvimento de um modelo multifuncional de respostas de células TCD4 específicas para o HIV-1 somente sob condições e efetiva supressão de replicação viral também é consistente com os padrões de resposta de células TCD4 específicas para o vírus observadas em uma série de infecções virais crônicas tais como CMV, EBV, HSV e HCV (Harari e outros, 2005, 2006; Tilton e outros, 2007). Em todos os exemplos desses modelos de infecção viral crônica, a presença de respostas de células TCD4 multifuncionais está associada com controle de replicação viral mais efetivo (Harari e outros, 2005, 2006; Tilton e outros, 2007). Similares às respostas de células TCD4, os padrões de respostas de células TCD8 específicas para o HIV-1 durante a infecção primária são típicos de uma resposta “somente efetora”, que é, IFN-gama e TNF-alfa secretadas de células TCD8 e não diferente daquela observada nas respostas primárias de células TCD8 específicas para CMV.
Similares às respostas de células TCD4, os padrões de respostas de células TCD8 específicas para o HIV-1 durante a infecção primária são típicos de uma resposta “somente efetora”, que é, IFN-gama e TBF-alfa secretadas de células TCD8 e não diferente daquela observada nas respostas primárias de células TCD8 específicas para CMV. Os padrões de resposta de células TCD8 específicas para o HIV-1 durante a fase crônica de infecção por HIV-1 foram somente em parte relacionadas por extensão da carga viral (Pantaleo e Harari, 200). Assim como para a resposta de células TCD4, os padrões de resposta das células TCD8 específicas para o HIV-1 permanecem típicos de resposta efetora na ausência de controle de replicação viral e alta carga viral (Zimmerli e outros, 2005). Entretanto, o desenvolvimento de respostas de células TCD8 específicas para o HIV-1 multifuncionais ocorre somente em 30% a 40% de sujeitos que são tratados com sucesso com terapia antiviral (Pantaleo e Harari, 2006). Por isso, respostas de células TCD8 específicas para o HIV-1 multifuncionais não são readquiridas em uma grande porcentagem de sujeitos a despeito da supressão da replicação viral e de carga viral (Zimmerli e outros, 2005). Esses achados são diferentes daqueles obtidos em respostas de células TCD4 específicas para o HIV-1 que são consistentemente associadas com a recuperação das respostas multifuncionais após a supressão da replicação viral mediada por terapia. Respostas multifuncionais de células TCD8 específicas para o HIV-1 são, entretanto, consistentemente encontradas em LTNPs (Betts e outros, 2006; Zimmerli e outros, 2005). Além disso, as respostas multifuncionais de células TCD8 vírus-específicas também são encontradas em infecções virais tais como influenza, CMV, EBV nas quais o vírus é ou completamente eliminado ou eficientemente controlado após o estabelecimento da infecção crônica (Harari e outros, 2006; Pantaleo e Harari, 2006).
Essas observações tomadas juntas indicam que, como para células TCD4, as repostas multifuncionais das células TCD8 também são consistentemente associadas com controle mais efetivo da replicação viral. Entretanto, em adição à carga viral, outros fatores parecem influenciar o desenvolvimento de respostas multifuncionais de células TCD8.

F. ESPECIFICIDADE E AMPLITUDE DE RESPOSTAS DE CÉLULAS T ESPECÍFICAS PARA O HIV-1

Caracterizações extensivas de especificidade e de amplitude de respostas de células T específicas para o HIV-1 têm sido desempenhadas particularmente para células TCD8. Células TCD8 específicas para o HIV-1 reconhecem um grande número de epítopos dentro de diferentes proteínas do HIV-1 incluindo estruturais, regulatórias, e proteínas assessórias. A este respeito, um estudo recente tem apresentado uma associação entre a presença de respostas de células TCD8 específicas para Gag em baixos níveis de viremia. (Kiepiela e outros, 2007). Em contraste, respostas de células TCD8 contra o Env e proteínas regulatórias são associadas com níveis mais altos de viremia (Kiepieka e outroa, 2007). Essas observações são de interesse e indicam a possibilidade de que respostas imunes marcando certas regiões do HIV-1 podem ser mais protetoras do que outras e eventualmente influenciam o curso clínico de infecção crônica do HIV-1. Entretanto, não está claro se as respostas de células TCD8 específicas para Gag são diretamente responsáveis por maior controle de replicação viral ou se as repostas de células TCD8 específicas para Env são realmente pouco efetivas. Não pode ser excluído que o surgimento de respostas específicas para Env é relativamente o resultado e não a causa da alta na replicação viral. Em defesa desse estudo prévio, tem sido mostrado também que ao final das respostas de células TCD8 específicas para Gag, uma grande amplitude de respostas de células TCD8 está associada a maior controle da replicação viral.