RESPOSTAS IMUNES ESPECÍFICAS PARA O HIV-1
ALEXANDRE HARARI E GIUSEPPE PANTALEO

CAPÍTULO DO LIVRO HIV-1: MOLECULAR BIOLOGY E PATHOGENESIS
Tradução: Isabela Matheus
Continuação



B. CINÉTICA DAS RESPOSTAS ESPECÍFICAS DE CÉLULAS T CONTRA O HIV NA INFECÇÃO PRIMÁRIA


As respostas vigorosas de células T específicas contra o HIV-1 e particularmente das células TCD8 são associadas com a infecção primária (Gandhi e Walker, 2002). Nesse sentido, tem sido mostrado que células TCD8 específicas para o HIV-1 podem ser massivamente expandidas e representadas acima de 40% do total de células TCD8. Como mencionado anteriormente, o pico de respostas de células TCD8 está correlacionado com o declínio de altos níveis de viremia, e este é certamente um importante papel na supressão inicial da replicação viral (Pantaleo outros, 1994). A resposta da população massiva de células TCD8 específicas para o vírus expandidas durante a infecção primária é principalmente direcionada a um epítopo singular (Cao e outros, 2003). A população de células TCD8 específicas para o HIV-1 expandida inicialmente reduz progressivamente conforme os níveis de viremia declinam. Por isso, está claro que essa resposta de células TCD8 inicial é muito poderosa, e é aceitável que essa resposta exerça alta pressão seletiva como indicado pela diversificação da seqüência viral e eventualmente a emergência de vírus mutantes que escapam. Após a transição para a fase crônica da infecção, a magnitude da resposta de células TCD8 específicas contra o HIV-1 é geralmente mais baixa comparada à infecção primária. Entretanto, mudanças substanciais ocorrem na especificidade e tolerância da resposta das células TCD8 específicas para o HIV-1 (Asso e outros, 2003; Cao e outros, 2003). As respostas de células TCD8 específicas para o HIV-1 são direcionadas contra diferentes proteínas do HIV-1 e contra múltiplos epítopos. Dessa forma, existe uma especificidade mais ampla e uma tolerância mais larga da resposta das células TCD8 específicas para o HIV-1 durante a infecção crônica (Altfeld e outros, 2001). A emergência do escape de vírus mutantes ocorre menos freqüentemente durante a infecção crônica assim indicando a presença de limitada pressão seletiva ao vírus mediada pela resposta de células TCD8 específicas contra o HIV-1. Adicionalmente, essas observações estão no sentido de uma resposta de células TCD8 menos eficiente. A esse respeito, um estudo recente mostrou um rearranjo (deslocamento) proveniente da alta atividade para a baixa atividade das células TCD8 específicas para o HIV-1 da primeira fase para a fase crônica da infecção consistente com uma menor eficiência da resposta de células TCD8 durante a infecção crônica (Lichterfeld e outros, 2007).

A cinética da resposta de células TCD4 específica para o HIV-1 é certamente muito influenciada pela depleção massiva inicial de células TCD4 associada com a infecção primária. (Bunchley e outros; Mattapallil e outros, 2005). Como mencionado anteriormente, a presença de células TCD4 proliferativas específicas para o HIV-1 está associada com melhor controle da infecção primária (Rosemberg e outros, 2000). Adicionalmente, essas células TCD4 também secretam IFN-y (interferon gama) (veja descrição adiante) (Pitcher e outros, 1999). Com respeito à especificidade da resposta, esta é predominantemente direcionada contra GAG enquanto esta (proteína) tenha sido apresentada, já que as respostas de células TCD4 ao envelope rapidamente desaparecem.

C. PERFIL FENOTÍPICO E FUNCIONAL DAS RESPOSTAS DE CÉLULAS TCD4 E TCD8 ESPECÍFICAS PARA O HIV-1.

A caracterização das respostas de células T específicas para o HIV-1 têm sido o objeto de grande número de estudos e nenhum tipo de anormalidade fenotípica e funcional tem sido descrita (Apay e outros, 2002; Autran e outros, 1995; Brenchley e outros, 2003; Champagne e outros, 2001; Gillespie e outros, 2000; Hanann e outros, 1997; Harari e outros, 2004ª, 2006; van Barle e outros, 2002; van Lier e outros, 2003; Weecks e outros, 1999a,b; Zimmerli e outros, 2005). Por estas razões é importante promover algum conhecimento geral dos marcadores fenotípicos e funções que são geralmente usados para definir populações de antígenos (Ag)-específicos de células T em diferentes estágios de diferenciação antes de entrar em detalhes sobre as anormalidades observadas na infecção por HIV.

D.FENÓTIPO


O termo “células T de memória” é geralmente usado para definir células T experientes em antígenos que estão presentes após o retraimento da resposta imune que é associada com a eliminação do antígeno ou efetiva remoção. (Sprent e Surh, 2002; Zimkernagel e outros, 1996). Ambas condições refletem tanto a eliminação do patógeno ou o controle efetivo mediado pelo sistema imune. Por isso, cautela deve ser usada na utilização do termo “células T de memória” na infecção por HIV onde o patógeno não é eliminado nem efetivamente controlado. Por estas razões, nós pensamos que o termo antígeno-específico e não células T de memória é mais apropriado para discutir o perfil fenotípico de células T específicas para o HIV-1.
Os marcadores que tem sido extensivamente usado para definir células TCD4 e TCD8 antígeno-específicas incluem CD45RO, CD45RA, CD62L, CD28, CD27, CD7, CD57, CD127 E CCR7 (Appay e outros, 2002; Autran e outros, 1995; Brenchley e outros, 2003; Champagne e outros, 2001; Gillespie e outros, 2000; Hamann e outros, 1997; Harari de outros, 2004ª, 2006; van Baarle e outros, 2002; van Lier e outros, 2003; Weeks e outros, 1999 a, b; Zimmerli e outros, 2005). O uso desses marcadores tem sido instrumental para identificar células T antígeno-específicas em diferentes estágios de diferenciação. Como mostrado na figura 1, quatro níveis de diferenciação de células T (inicial, intermediário, avançado e terminal) têm sido definidos e a regra geral é que os marcadores de células listados acima são progressivamente perdidos durante a diferenciação. (Kaech e outros, 2002; Klenerman e Hill, 2005. Van Lier e outros, 2003). Células TCD4 e TCD8 no primeiro estágio de diferenciação expressam CD45RA/RO, CD28, CD27, CD7, CD127 e CCR7 e CD27; no estágio intermediário CD45RO, CCR7 e CD27; no estágio avançado CD45RO; e no último estágio adquirem CD45RA e CD57 (Harari e outros, 2006; Kaech e outros, 2002; Klenerman e Hill, 2005; van Lier e outros, 2003). O marcador CD57 tem sido associado com células T senescentes (velhas) (Brenchley e outros, 2003).

O uso combinado de CCR7 e CD45RA tem sido a primeira combinação de marcadores levando à identificação de duas populações distintas fenotipicamente e funcionalmente de células T antígeno-específicas (Sallusto e outros, 2004,1999). A distinção foi predominantemente baseada sobre a expressão de CCR7. Populações de células TCD4 e TCD8 expressando CCR7 são chamadas memória central (TCM) e células T sem CCR7 são chamadas efetoras de memória (TEM) (Sallusto e outros, 2004, 1999). Isto é importante para sublinhar que TCM reside predominantemente em órgãos linfóides secundários e estão no primeiro estágio de diferenciação comparada com TEM que é concentrada na periferia e no local de infecção. CD27 tem sido usada em combinação com CD45RA/RO para definir populações de TCM e TEM (van Baarle e outros, 2002; van Lier e outros, 2003). Entretanto, CD27 e CCR7 não identificaram populações similares de TCM e TEM e, por isso, cautela tem que ser usada na comparação de resultados de estudos usando esses dois marcadores.(Harari e outros, 2006).

CD127, a IL-7Rα, é um marcador valioso e tem sido apresentada como expressada em células TCD4 e TCD8 de longa vida (Kaech e outros, 203).
O uso combinado de CD45RA/RO, CCR7 e CD127 define quatro populações distintas de células TCD4 e TCD8 antígeno-específicas:

1) TCM definidas por CD45RA-/RO + CD127 + CCR7 + fenótipo;
2) TEM definidas por CD45RA-/RO + CD127-/+ CCR7 – fenótipo;
3) Efetor terminal (TET) definidas por CD45RA+/RO- CD127 – CCR7 – fenótipo;
4) Efetoras (E) definidas por CD45RA-/RO+ CD127 – CCR7 – fenótipo.

O fenótipo das células TCD4 específicas para o HIV-1 durante a infecção primária é típico de células efetoras e assim CD45RA – CCR7 – CD127 -(Harari e outros, 2004ª, 2005, 2006). Esse perfil fenotípico não é diferente daquele observado para células TCD4 específicas para CMV (citomegalovírus) durante a infecção primária por CMV (Harari e outros, 2004ª, 2005, 2006) Por isso, o fenótipo de células TCD4 específicas para o HIV-1 não tem nenhuma anormalidade e é consistente com um típico efetor primário de resposta de células T durante o primeiro encontro com o patógeno.
Entretanto, na infecção crônica, o fenótipo de células TCD4 específicas para o HIV-1 é substancialmente diferente daquele observado para células TCD4 específicas para vírus contra CMV, EBV e HSV que embora estabeleçam infecções crônicas são efetivamente controlados pela resposta imune (Appay e outros, 2002; Klenerman e Hill, 2005; van Lier e outros, 2003) O fenótipo das células TCD4 específicas para o HIV-1 permanece inalterado na infecção crônica comparado à infecção primária. (Harari e outros, 2004a, 2006). Dessa forma, existe um típico fenótipo de células efetoras, e isso é consistente com ambas a falta de eliminação e de controle do HIV-1 na infecção crônica. O controle mais efetivo da replicação viral no caso da infecção crônica por HIV-1 em LTPNs (portadores não progressores a longo prazo) e de inecção por HSV é refletida por células TCD4 específicas ao vírus com ambos fenótipos TCM e TEM (Harari e outros, 2004ª, 2006). Em defesa de um controle mais efetivo da replicação viral durante a infecção crônica, o fenótipo de células TCD4 específicas para CMV e EBV é consistente com aquele de células TCD4 TCM, TEM e TET. (Harari e outros, 2004a, 2006).
Considerações similares podem ser feitas para o perfil fenotípico de células TCD8 específicas para o HIV durante as infecções primária e crônica. O fenótipo de células TCD8 específicas para CMV e HIV-1 durante a infecção primária é típico de células efetoras e assim CD45RA – CCR7 – CD127 - e assim consistente com a resposta primária típica de células T. Como para células TCD4, o fenótipo de células TCD8 específicas para HIV-1 permanecem inalteradas na infecção crônica comparadas com a infecção primária consistentemente com a persistência do HIV-1 e com a falta de controle da replicação viral (Zimmerli e outros, 2005). Entretanto, células TCD8 específicas para o HIV-1 de LTNPs e células TCD8 específicas para influenza têm perfis fenotípicos característicos de TCM e TEM. Finalmente, o fenótipo de células TCD8 específicas para CMV e EBV é consistente com o de células TCD8 TCM, TEM, TET. (Harari e outros, 2006).

Por isso, existe uma boa correlação entre os perfis fenotípicos de ambas as células TCD4 e TCD8 específicas para vírus e o controle de replicação viral. Nesse sentido, é importante mencionar que um número de estudos tem demonstrado uma correlação entre a magnitude da população de células TCD8 específicas para HIV-1 e controle viral, que é, baixo nível de viremia em sujeitos com infecção crônica (Champagne e outros, 201; Ellefsen e outros, 2002).