RESPOSTA IMUNE ESPECÍFICA AO HIV-1

Alexandre Harari e Giuseppe Pantaleo

(Capítulo do livro: HIV-1 MOLECULAR BIOLOGY AND PATHOGENESIS)

Tradução: Isabela Matheus


1.INTRODUÇÃO

O sistema imune inato representa a primeira linha de defesa contra a invasão de microorganismos, e existe uma crescente evidência de que a interação inicial entre microorganismos invasores e o sistema imune inato molda substancialmente o desenvolvimento da imunidade adaptativa. Entretanto, a proteção contra infecções virais é predominantemente mediada pela imunidade adaptativa e por ambas imunidades mediada por células e humoral. O efeito antiviral da imunidade humoral é mediado através da geração de anticorpos capazes de bloquear a entrada / infecção do vírus em células marcadas (alvo). Esses anticorpos que bloqueiam a entrada do vírus são conhecidos como anticorpos neutralizantes. Os componentes efetores da imunidade mediada por células, células T CD4 e TCD8, mediam seu efeito antiviral através da secreção de citocinas e da morte de células infectadas pelo vírus marcadas. Existe uma diferença na resposta antiviral entre as imunidades humoral e mediada por células. Anticorpos neutralizantes são críticos na prevenção de infecção viral e têm pouco ou nenhum efeito em controlar infecções crônicas estabelecidas, enquanto as células TCD4 e TCD8 específicas para o vírus não previnem a infecção mas são críticas no controle da infecção crônica.
As viroses humanas mais difusas têm de fato diferentes suscetibilidades para componentes efetores das imunidades humoral e mediada por células baseada em suas habilidades para persistir e estabelecer a infecção crônica. Exemplos de viroses que são rapidamente expulsas pela resposta imune durante a infecção primária incluem o vírus influenza, póliovírus, vírus measles, da rubéola, poxvírus (da varíola), vírus da hepatite A, e vírus da febre amarela (Arvin, 1996; Griffin, 1995; Pantaleo e Koup, 2004). O HIV-1 pertence à classe das viroses tal como citomegalovírus (CMV), vírus Epstein-Barr (EBV), vírus do herpes simples (HSV), vírus da hepatite B (HBV) e viroses C (HVC), vírus da varicela zoster (VSV), e vírus do papiloma humano (HPV) que persistem em infecções crônicas estabelecdas. (Bertoletti e Ferrari, 2003; Callan, 2003; Doherty e outros, 2001; Harari e outros, 2004b; Panteleo e Koup, 2004). A habilidade de certas viroses para estabelecer infecções crônicas resulta de uma variedade de mecanismos que as viroses têm envolvido para evadir à resposta imune do hospedeiro. (Alcami e Koszinowski, 2000; Bechmann e kopf, 1999; Bachmann e Zinkernagel, 1997; Doherty e Christensen, 2000; Mc Michael e Phillps, 1997; Walker e Goulder, 2000; Zinkernagel e ouros, 2001). Os mecanismos de escape imune do vírus operam em dois níveis admitindo ambas a persistência do vírus no momento do primeiro encontro entre o vírus e o hospedeiro e o controle ineficiente da replicação viral durante a infecção crônica estabelecida.
Interessantemente, existe uma diferença substancial na resposta imune para viroses que são eficientemente expulsas durante a infecção primária e crônica (Pantaleo e Koup, 2004). A resposta imune contra viroses que são eficientemente expulsas no momento da infecção primária é predominantemente mediada por anticorpos neutralizantes (Pantaleo e Koup, 2004). Anticorpos neutralizantes também são primariamente responsáveis pela proteção contra infecções seguidas à vacinação. A efetividade dos anticorpos neutralizantes é relacionada à biologia do vírus e ao tipo de infecção. Por exemplo, viroses que são rapidamente expulsas durante a infecção primária geralmente são altamente citopáticas (conferem patologia às células) e induzem morte massiva de células alvejadas e liberam partículas virais que, por sua vez, as tornam suscetíveis à atividade neutralizante dos anticorpos. Essas viroses não são capazes de estabelecer infecções crônicas em células alvejadas e por isso a imunidade mediada por células tem efeito limitado contra essas viroses.
Viroses que estabelecem infecções crônicas são capazes de estabelecer a infecção crônica em células alvejadas e a imunidade mediada por células é uma resposta ótima contra as viroses associadas a células. Os efeitos protetores da neutralização por anticorpos contra viroses associadas a células ainda não está estabelecido.

O presente capítulo focaliza as análises da resposta imune específica ao HIV-1. Em particular, nós analisaremos ambas imunidades humoral e mediada por células específicas para o HIV-1. Com respeito à resposta específica contra o HIV-1 das células T, nós revisaremos as estratégias correntes, fenotípica e funcional, para analisar a resposta de células T específica para o HIV-1, as anormalidades fenotípicas e funcionais observadas nas respostas específicas de células T contra o HIV-1 comparadas com outras infecções crônicas que são eficientemente controladas pela resposta imune, e finalmente, a correlação de imunidade protetora de respostas de células T a vírus específicos.

2.A RESPOSTA HUMORAL ESPECÍFICA PARA O VÍRUS DO HIV-1

Os correlatos imunes de proteção à infecção das vacinas efetivos que têm sido desenvolvidas contra uma variedade de viroses são representados por anticorpos neutralizantes (Letin, 2006; Mc Michael, 2006; Pantophlet e Burton, 2006). Anticorpos neutralizantes tanto previnem infecções como podem efetivamente conter a expansão de infecções seguidas da exposição ao vírus. Eles são predominantemente efetivos contra partículas virais livres enquanto tem limitado efeito contra células infectadas por vírus. (Bachmann e Kopf, 1999; Bachmann e Zinkernagel, 1997; Zinkernagel e outros, 2001). A resposta imune humoral para o HIV-1 é caracterizada pela presença de uma vigorosa resposta de anticorpos contra várias proteínas virais. (Pantophlet e Buron, 2006). A presença de anticorpos contra o HIV-1 é de fato usada como seletores em ensaios laboratoriais para o diagnóstico da infecção por HIV-1. Entretanto, a grande maioria das respostas de anticorpos é composta de anticorpos sem atividade neutralizante.
O papel protetor dos anticorpos neutralizantes na infecção crônica por HIV-1 não está esclarecido. Anticorpos neutralizantes não são encontrados em sujeitos com infecção progressiva enquanto altos títulos (medidas) de anticorpos neutralizantes com nítida atividade neutralizante são encontrados em sujeitos com infecção do HIV-1 não progressiva, que são portadores não progressivos a longo prazo (LTNPs). (Carotenuto e outros, 1998).
Vários estudos têm investigado os mecanismos responsáveis pela pobre resposta neutralizante e para a limitada atividade neutralizante contra os diferentes HIVs isolados inicialmente. Isso é particularmente relevante para o desenvolvimento de vacina. Nesse contexto, vacinas candidatas baseadas em proteínas tem sido usadas para induzir respostas de anticorpos. (Letvin, 2006; Mc Michael, 2006; Pantophlet e Burton, 2006). Entretanto, os resultados obtidos com vacinas individuais que têm sido testadas atualmente na fase III de testes de eficácia clínicos têm sido desapontadoras em termos de magnitude e sobre a atividade neutralizante das respostas de anticorpos elicitadas (que surgiram) (Letvin, 2005). Por isso existem três problemas principais com as respostas de anticorpos induzidas pelas vacinas correntes baseadas em proteínas:
1) pouca magnitude;
2) pobre ou nenhuma atividade neutralizante;
3) falta de atividade neutralizante nítida (específica).
Nesse contexto, é importante mencionar que a atividade neutralizante no soro de pessoas infectadas com o HIV-1 não é detectada até o título de Elisa ser maior que > 1: 100.000. Dois mecanismos. Dois mecanismos principais têm sido propostos para explicar a evasão de anticorpos do HIV-1:

1) a presença de regiões V1-V3 variáveis; e
2) o escudo de glicana (polissacarídeo).

Com respeito ao primeiro mecanismo, tem sido proposto que o sítio de ligação do co-receptor é mascarado (disfarçado) peãs regiões V1-V2. A respeito do escudo de glicana, 50% das glicoproteínas gp120 são cobertas por carboidratos que tornam a superfície das gp120 inacessíveis aos anticorpos.
Por isso, elicitar robustas respostas de anticorpos neutralizantes contra o HIV em particular permanece o principal bloco de tropeços para o desenvolvimento da vacina (Burton e outros, 2004). Somente poucos anticorpos neutralizantes humanos têm apresentado potência suficientemente nítida. Estes anticorpos neutralizantes têm alvejado regiões conservadas das glicoproteínas do envelope do HIV. Os anticorpos neutralizantes IgG1b2 (Burton e outros, 1994) e 2G12 (Trkola e outros, 1996) marcam GP 120, enquanto 2F5, 4E10 e Z13 (e Z13i) alvejam uma região externa proximal à membrana (MPER) da glicoproteína gp41. (Buchacher e outros, 1994; Muster e outros, 1993; Purtscher e outros, 1994; Stiegler e outros, 2001; Zwick e outros, 2001). Uma série de observações têm claramente demonstrado que estes anticorpos são protetores. Primeiro, tem sido demonstrado que a transferência passiva de anticorpos neutralizantes pode proteger completamente contra a ameaça de lentivírus em primatas não humanos (Zwih e outros, 2005). Segundo, um importante achado em recente estudo clínico tem demonstrado que a administração de uma alta dose combinada (coquetel) de 2F5, AE10 e 2G12 pode retardar significativamente a repercussão após a cessação da terapia antiviral demonstrando potencial protetor da resposta humoral .(Trkola e outros, 2005). Esses achados demonstram que os epítopos alvos são de fato presentes nos envelopes virais circulantes e sugerem que um deles poderia ser capaz de induzir anticorpos neutraliantes para este e outros epítopos se estratégias apropriadas de imunização fossem empregadas.

3. RESPOSTAS ESPECÍFICAS DAS CELULAS T AO HIV-1

A- O PAPEL PROTETOR DE RESPOSTAS DE CÉLULAS T ESPECÍFICAS PARA O HIV-1
Um grande número de estudos defendem vigorosamente o papel protetor das respostas específicas de células T ao HIV-1 no controle da replicação viral e na preservação de enfermidades associadas ao HIV-1. Mc Michael e outros, 200; Miueles e outros, 2002; Pantaleo e Harari, 2006; Pantaleo e Koup, 2004; Rosemberg e outros, 1997, 2000) Certos perfis funcionais das respostas de células TCD4 e TCD8 específicas ao HIV-1 têm sido apresentadas com correlação ao mais efetivo controle de replicação viral e enfermidade estável (Appay e outros, 2004c, 2005, 2006; Betts e outros,2006; Harari e outros, 2004c, 2005,2006; Iyasere e outros, 2003; Lichterfeld e outros, 2004; Migueles e outros, 2002; Panteleo e Harari, 2006; Pantaleo e Koup, 2004; Rosember e outros, 1997; Younes e outros, 2003; Zimmerli e outros, 2005). Cm respeito às células TCD4, respostas vigorosas de células T proliferativas CD4 específicas contra o HIV-1 estão correlacionadas a mais baixos níveis de carga viral e ais efetivo controle de replicação viral seguindo a infecção primária (Rosemberg e outros, 1997). Além disso, também tem sido demonstrado que um componente crítico das respostas protetoras de células TCD4 específicas para o HIV-1 são representadas pela presença de IL-2 secretada de células TCD4 (veja descrição adiante). Vigorosas respostas de células TCD4 conta o HIV-1 também são constantemente encontradas em LTNPs (pessoas que não progridem por longo tempo). (Harari e outros, 2004c, 2005; Iyasere e outros, 2003; Tilton e outros, 2007).

As evidências de um papel protetor das respostas específicas de células T contra o HIv-1 são ainda mais fortes para células TCD8 (Betts e outros, 1999; Pantaleo e Harari, 2006; Pantaleo e Koup, 2004). Em particular, existem várias observações defendendo o papel protetor das respostas de células TCD8 específicas para o HIV-1:
1) Vigorosas respostas de células TCD8 específicas contra o HIV-1 compostas de células citotóxicas, proliferativas e secretoras de IL-2 (veja descrição adiante) são achadas em LTNPs (Zimmerli e outros, 2005);
2) Respostas específicas de células TCD8 contra o HiV-1 são encontradas em sujeitos respectivamente expostos ao HIV-1 que permanecem não infectados (Kaul e outros, 2004; Makedonas e outros, 2005);
3) A associação temporal entre o aparecimento de respostas específicas de células TCD8 contra HIV-1 e a supressão da carga viral durante a infecção primária (Mc Michael e outros, 2000);
4) A rápida progressão da doença segundo a emergência da doença seguida à emrgência de vírus mutantes escapa à resposta de células TCD8 (Mc Michael e outros, 2000); e
5) A depleção de células TCD8 em macacos infectados com o vírus de imunodeficiência símio está associada com perda do controle da replicação viral e altos níveis de carga viral (Schmitz e outros, 2005).