IMPLICAÇÕES DO TRATAMENTO NO RESERVATÓRIO LATENTE PARA HIV-1
Susan Peterson, Alison P. Reid, Scott Kim, and Robert . Siliciano

III- Mutações hiper-sensibilizadoras e o Reservatório Latente

Mutações a drogas anti-retrovirais que induzem a hipersensibilidade são arquivadas no reservatório latente da mesma maneira que todas as outras mutações. Entretanto, para manifestar seu efeito na droga desejada, a hipersensibilidade do vírus precisa ser mantida por terapia continuada com drogas indutoras. Por exemplo, muitos pacientes usuários do AZT continuam tomando 3TC (ou FTC) ainda quando têm uma mutação M184V documentada. Nessa situação, o 3TC mantém a seleção sobre a variante resistente. Se o 3TC fosse descontinuado, variantes arquivadas carentes dessa mutação emergiriam. Embora a resistência do vírus ao 3TC pudesse ser preservada no reservatório latente, as vantagens relatadas para a reduzida saúde (emagrecimento) e para a hipersensibilidade ao análogo thymidine da variante M184V poderia ser efetivamente perdida.

D- Novas Classes

Para pacientes experimentados em tratamentos que venham a falhar em todos os regimes correntes, novas classes de drogas são cruciais para atingir a supressão viral. Novas classes de drogas como os inibidores de integrase e inibidores de inserção (na cromatina) são diversamente afetadas por mutações sobrepostas presentes no vírus do plasma ou no vírus do reservatório latente e podem oferecer aos paciente de longo tratamento a opção de uma nova terapia. Novas classes de drogas podem também aperfeiçoar uma parte dos efeitos padrões e melhorar a complacência dos regimes simplificados.

D-1. Novos Mecanismos

OBS7: diketona é uma molécula contendo 2 grupamentos carbonila. Por exemplo: CH3COCH2COCH3.

OBS8: TNX é a abreviatura da proteína Tenascin X (OMIM 600985). As tenascin são uma família de proteínas de matriz extracelular, ou seja, que compõe a substância intercelular de um tecido. O lócus gênico é 6p21.3, ou seja, fica no cromossomo 6, no braço p, que é o braço curto, no segmento 21. Chamou a atenção por sua expressão na interação com tecidos na embriogênese e sua acentuada expressão em tumores. Nos camundongos (cujo gene é 73% idêntico ao humano) a TNX apresenta um motivo similar ao fibrinogênio no terminal C, ou seja, na extremidade da proteína que termina em carboxila (COOH) e contém um resíduo de cysteína (aminoácido codificado por UGU ou UGC)no terminal N que termina em amino (NH2) – o grupo amino se liga ao grupo carboxila liberando H2O, e, assim, os aminoácidos vão se unindo na cadeia peptídica. A TNX humana contém 4.267 aminoácidos e 33 repetições de fibronectina III.

OBS9: SCH-C. É a proteína constituinte do receptor CCR%, denominada Chemokine (OMIM 601373). Em 1997, a análise estrutura do genoma do CCR5 demonstrou que este contem 4 éxons e 2 íntrons. Não há íntrons entre o segundo e o terceiro éxons. A seqüência é rica em AT e poucos motivos TATA ou CAAT (promotores), com um a montante do primeiro éxon e outro a jusante, incluindo a região dos íntrons entre o primeiro e o terceiro éxons. A complexa alternativa de “splicing” (corte dos íntrons após o transcrito de mRNA , de acordo com o posicionamento dos dinucleotídeos GU-AG ou AT-AC, que sempre existem no início e no final dos íntrons, para que este seja liberado no citoplasma contendo apenas os éxons) no lado 5’ UTR (Untranslated Region que ficam uma em cada ponta de cada gene) e os 4 éxons torna o CCR% sujeito a múltiplas transcrições. Mas apesar das seqüências regulatórias e os éxons serem polimórficos, a seqüência protéica não é. Lócus gênico 3p21. Inibidores de integrase são ácidos diketoOBS7 que inibem a reação de transmissão da fita que liga o DNA viral ao DNA celular. Drogas semelhantes ao T-20 (enfuvirtidine) bloqueiam a reação de fusão mediada pelo envelope protéico gp41, prevenindo a entrada de vírions na célula. Outras drogas que estão atualmente sob a fase I e II de testes, incluindo TNX355OBS8, SCH-COBS9, e AMD3100OBS10, bloqueiam os co-receptores CD4, CCR5 E CXCR, respectivamente, prevenindo a entrada do vírus na célula.

















E- Reservatório Latente como uma Mira para o Desenvolvimento de Drogas no Futuro
Dado que o reservatório latente tem sido identificado como primeira barreira para a cura da infecção por HIV-1, um número de estratégias para reduzir o tamanho do rservatório estão correntemente sob investigação.

I-Intensificação
A estabilidade do reservatório latente é mais provavelmente devida à inerente estabilidade das células T de memória, e não há clara evidência de que novos vírus estejam sendo estocados nos reservatórios latentes de pacientes com supressão de viremia abaixo de 50 cópias / ml. Como resultado, não é provável que a simples intensificação do regime HAART terá um impacto significativo na queda do reservatório latente.