601863 REGULATORY FACTOR X, 5; RFX5
Gene map locus 1q21.1-q21.3

TEXTO

As moléculas do complexo maior de histocompatibilidade (MHC) de classe II são glicoproteínas heterodiméricas transmembrana consistindo de cadeias alfa e delta. No homem, existem 3 isotipos (determinante antigênico (marcador) que ocorre em todos os membros de uma classe ou sub-classe nas cadeias pesadas de uma imunoglobulina ou no tipo e subtipo de cadeias leves de uma molécula de imunoglobulina. Acreditando-se que um determinante alotípico só ocorra numa sub-classe, um marcador antigênico isotípico numa sub-classe também pode ocorrer como marcador alotípico em outra classe. Alótipo é qualquer diferença antigênica geneticamente determinada dentro de uma classe de imunoglobulinas que ocorre entre membros de uma mesma espécie. – Eu entendi que isotipos são características iguais dentro de uma classe e alótipo são diferenças genéticas geradas dentro das subclasses. Se uma subclasse apresenta características iguais, essas mesmas poderiam se apresentar como características diferenciais em outras classes ou subclasses.) de MHC de classe II: HLA-DR, -DP e DQ. As moléculas do MHC de classe II atuam num papel chave no sistema imune. Elas apresentam peptídios antigênicos exógenos ao receptor dos linfócitos Th (T salvadores) CD4+, dessa forma disparando os eventos requeridos para a ativação antígeno-específica da célula T para a iniciação e sustentação das respostas imunes. Durand e outros (1997) notaram que o papel crucial no controle da resposta imune é exemplificad pelo achado de que níveis aberrativos ou ectópicos (fora do lugar) de expressão do MHC de classe II estão associados com doenças auto-imunes, enquanto a falta da expressão do MHC de classe II resulta na severa síndrome de imunodeficiência chamada deficiência do MHC de classe II, ou a síndrome dos linfócitos descobertos de tipo II (BLS;209920).Ao menos 4 grupos de complementação têm sido identificados em linhas de células B estabelecidos a partir de pacientes com BLS. O defeito molecular responsável pelo grupo de complementação A residem no gene codificador de CIITA (MHC2TA; 60005). CIITA é um transativador não ligante de DNA que funciona como um interruptor molecular controlando ambos o tipo celular específico e o gene de transcrição indutível do MHC de classe II. Em contraste, os defeitos nos grupos de complementação B, C e D todos levam à deficiência no RFX, um complexo de proteínas nucleares que liga-se ao Box X dos promotores do MHC de classe II (veja RFX2; 142765). A falta de atividade de ligação do RFX no grupo de complementação C resulta de mutações no gene codificador da sub-unidade de 75 quilo-dáltons do RFX (Steimle e outros, 1995). Esse gene foi chamado RFX5 pois ele é o quinto membro da família crescente de proteínas de ligação a DNA que compartilham um novo e altamente caracterizado domínio de ligação a DNA chamado motivo RFX.

Dois dos genes defeituosos nos grupos de complementação 5 identificados na síndrome dos lifócitos despidos negativos para a classe II ou em mutantes correspondentes em laboratório têm sido clonados (Mach e outros, 1996). Um gene codifica o RFX5; o outro, o MHV2TA (CIITA), codifica uma grande proteína com um domínio de ativação transcricional ácido (acidificado). A última proteína não interage com o DNA. Scholl e outros (1997) demonstraram que o RFX5 pode ativar a transcrição somente em cooperação com CIITA. RFX5 e CIITA associam-se para formar um complexo capaz de ativar a transcrição a partir dos promotores do MHC de classe II. Neste complexo, a especificidade do promotor é determinada pelo domínio de ligação ao DNA de RFX5 e o aparato geral de transcrição é recrutado pela ativação do domínio acidificado de CIITA.
Nekrep e outros (2000) demonstraram uma interação direta entre o terminal C de RFXAP (601861) e RFXANK (603200); proteínas RFXAP ou RFXANK mutantes falharam e ligarem-se. Os autores descobriram que a RFX5 liga-se somente à estrutura RFXANK-RFXAP e não a cada proteína sozinha. Entretanto, nem a estrutrura nem o RFX5 sozinhos podem ligar-se ao DNA. Nekrep e outros (2000) concluíram que a ligação da estrutura RFXANK-RFXAP ao RFX5 leva à uma alteração na conformação nos últimos que expõe o domínio de ligação a DNA do RFX5. O domínio de ligação a DNA de RFX5 ancora o complexo RFX aos boxes dos promotores X e X do MHC de classe II. Outra parte da proteína RFX5 interage com o MHC2TA. Os autores ressaltaram que a mutação de cada proteína no grupo de complementação B ou no grupo D de pacientes BLS impede sua ligação a outra proteína, explicando que os promotores do MHC de classe II estão desprotegidos na síndrome do linfócito desprotegido (descoberto).

Emery e outros (1996) revisaram o RFX1, RFX5, e outros membros da família RFX das proteínas de ligação a DNA.

Villar e outros (1997) mapearam o gene RFX5 no cromossomo 1q21 por hibridização de fluorescência em sítio.

Villard e outros (1997) caracterizaram as mutações em quatro pacientes com deficiência no MHC de classe II conhecidas por abrigaram um defeito no gene RFX5.

Hospedeiros e patógenos envolvem várias respostas para controlar a infecção e evadir a destruição, respectivamente. Usando cromatografia de colunas, Zhong e outros (2001) identificaram um fator na Chlamydia trachomatis, o organismo causador do tracoma (inflamação microbiana crônica contagiosa, cin hipertrofia conjuntiva, caracterizada pela formação de pequenos grânulos translúcidos acinzentados ou amarelados) e da infecção urogenital crônica, que degrada os fatores de transcrição RFX5 e USF1 (191523). A degradação desses fatores correlaciona-se com a supressão da expressão antigênica do MHC de classe I e de classe II em células infectadas, dessa forma suprimindo a resposta imune do hospedeiro.

Nekrep e outros (2002) identificaram uma mutação de arginina 149 para glutamina (R149Q; 601863.0005) no domínio de ligação ao DNA de RFX5 (resíduos de 92 a 168) em linhas de células (chamadas linhas de células “Ker”) derivadas de gêmeos histo-idênticos carentes da transcrição do MHC de classe II relatados por Wolf e outros (1995) e Douhan e outros (1996). Análises de molelação funcional e estrutural indicaram que a proteína mutante era incapaz de ligar-se o box X do promotor do HLA-DRA (142860), enquanto a expressão do RFX5 de tipo selvagem nas linhas de células Ker recuperaram a expressão do MHC de classe II.

FONTE:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=601863